CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Verschillende onderzoekers hebben gerapporteerd over de eetlustopwekkende eigenschap van megestrolacetaat en het mogelijke gebruik ervan bij cachexie. Het precieze mechanisme waardoor megestrolacetaat effecten veroorzaakt bij anorexia en cachexia is op dit moment onbekend.
Farmacokinetiek
Absorptie en distributie
De gemiddelde plasmaconcentraties van megestrolacetaat na toediening van 625 mg (125 mg/ml) Megace® ES orale suspensie zijn onder voedingsomstandigheden gelijkwaardig aan 800 mg (40 mg/ml) megestrolacetaat orale suspensie bij gezonde vrijwilligers.
Om de dosisproportionaliteit van Megace® ES te karakteriseren, werden farmacokinetische studies over een reeks doses uitgevoerd bij toediening onder nuchtere en gevoede omstandigheden.
De farmacokinetiek van megestrolacetaat was lineair in het doseringsbereik tussen 150 mg en 675 mg na toediening van Megace® ES, ongeacht de maaltijdconditie. De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) en de gemiddelde oppervlakte onder de concentratietijdcurve (AUC) na een vette maaltijd waren respectievelijk 48% en 36% hoger dan na toediening van 625 mg Megace® ES in nuchtere toestand. Dit voedingseffect is minder groot dan bij de oorspronkelijke formulering, megestrolacetaat 800 mg/20 ml, waarbij de AUC en Cmax van megestrolacetaat na een vette maaltijd respectievelijk 2-voudig en 7-voudig stegen ten opzichte van de situatie nuchter. Er was geen verschil in veiligheid na toediening in de nuchtere toestand, zodat Megace® ES kan worden ingenomen zonder rekening te houden met maaltijden.
Plasma steady state farmacokinetiek van megestrolacetaat werd beoordeeld bij 10 volwassen, cachectische mannelijke patiënten met het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) en een onvrijwillig gewichtsverlies van meer dan 10% van de uitgangswaarde, die gedurende 21 dagen eenmalige orale doses van 800 mg/dag megestrolacetaatorale suspensie kregen toegediend. De gemiddelde (±1SD) Cmax van megestrolacetaat was 753 (±539) ng/mL. De gemiddelde AUC was 10476 (±7788) ng x uur/mL. De mediane Tmax-waarde was vijf uur.
In een andere studie werden 24 asymptomatische HIV-seropositieve mannelijke volwassenen eenmaal daags gedoseerd met 750 mg megestrolacetaat oralsuspensie gedurende 14 dagen. De gemiddelde Cmax- en AUC-waarden bedroegen respectievelijk 490 (±238) ng/mL en 6779 (±3048) uur x ng/mL. De mediane Tmax-waarde was drie uur. De mediane Cmjn-waarde was 202 (±101) ng/mL. De gemiddelde % fluctuatiewaarde was 107 (±40).
Metabolisme en Excretie
De belangrijkste eliminatieroute van het geneesmiddel bij de mens is de urine.Wanneer radioactief gelabeld megestrolacetaat aan mensen werd toegediend in doses van 4 tot 90 mg, varieerde de urinaire excretie binnen 10 dagen van 56,5% tot 78,4% (gemiddeld 66,4%) en de fecale excretie varieerde van 7,7% tot 30,3% (gemiddeld 19,8%). De totale teruggevonden radioactiviteit varieerde van 83,1% tot 94,7% (gemiddeld 86,2%).
De metabolieten van gemestrolacetaat die inurine werden geïdentificeerd, maakten 5 tot 8% van de toegediende dosis uit. De respiratoire uitscheiding van gelabeld kooldioxide en vetopslag kunnen verantwoordelijk zijn geweest voor ten minste een deel van de radioactiviteit die niet in urine en feces werd aangetroffen.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van megestrol varieerde van 20 tot 50 uur bij gezonde proefpersonen.
Specifieke bevolkingsgroepen
De farmacokinetiek van megestrolacetaat is niet bestudeerd bij specifieke bevolkingsgroepen, zoals kinderen, nierinsufficiëntie en leverinsufficiëntie.
Gedrugsinteracties
De effecten van indinavir, zidovudine of rifabutine op de farmacokinetiek van megestrolacetaat zijn niet onderzocht.
Zidovudine
Pharmacokinetische studies tonen aan dat er geen significante veranderingen zijn in de blootstelling van zidovudine wanneer megestrolacetaat met dit geneesmiddel wordt toegediend.
Rifabutin
Pharmacokinetische studies tonen aan dat er geen significante wijzigingen zijn in de blootstelling van rifabutin wanneer megestrolacetaat wordt toegediend met dit geneesmiddel.
Een farmacokinetische studie bij gezonde mannelijke proefpersonen heeft aangetoond dat gelijktijdige toediening van megestrolacetaat (675 mg gedurende 14 dagen) en indinavir (eenmalige dosis 800 mg) resulteert in een significante afname van de farmacokinetische parameters (~32% voor Cmax en ~21% voor AUC) van indinavir.
Animal Pharmacology And/Or Toxicology
Langdurige behandeling met Megace® ES kan het risico op infecties van de luchtwegen verhogen. In een twee jaar durend onderzoek naar de chronische toxiciteit/carcinogeniteit van megestrolacetaat bij ratten werd een tendens tot verhoogde frequentie van infecties van de luchtwegen, verlaagd aantal lymfocyten en verhoogd aantal neutrofielen waargenomen.
Klinische studies
De werkzaamheid van Megace® ES (megestrolacetaat oralsuspensie, 125 mg/mL) was gebaseerd op twee proeven met megestrolacetaat oralsuspensie (40 mg/mL). Deze twee trials worden hieronder beschreven.
Trial 1
One was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek waarin megestrolacetaat (MA) in doses van 100 mg,400 mg, en 800 mg per dag werd vergeleken met placebo bij AIDS-patiënten met anorexia/cachexia en aanzienlijk gewichtsverlies. Van de 270 patiënten die aan het onderzoek deelnamen, voldeden er 195 aan alle in- en exclusiecriteria, hadden ten minste twee extra gewichtsmetingen na de uitgangswaarde over een periode van 12 weken of hadden één gewichtsmeting na de uitgangswaarde maar vielen uit wegens therapeutisch falen. Het percentage patiënten dat 2,3 kg of meer aankwam bij maximale gewichtstoename in 12 studieweken was statistisch significant groter voor de met MA behandelde groepen van 800 mg (64%) en 400 mg (57%) dan voor de placebogroep (24%). Het gemiddelde gewicht steeg vanaf de uitgangswaarde tot de laatste evaluatie in 12 studieweken in de met 800 mg MA behandelde groep met 3,5 kg, in de met 400 mg MA behandelde groep met 1,9 kg, in de met 100 mg MA behandelde groep met 0,9 kg en in de placebogroep met 0,7 kg. De gemiddelde gewichtsveranderingen op 4, 8 en 12 weken voor patiënten die evalueerbaar waren op werkzaamheid in de twee klinische onderzoeken wordt grafisch weergegeven. Veranderingen in de lichaamssamenstelling gedurende de 12 studieweken, gemeten door bio-elektrische impedantieanalyse, toonden een toename van het niet-water lichaamsgewicht in de met MA behandelde groepen. Bovendien ontwikkelde of verergerde oedeem zich bij slechts 3 patiënten.
Grote percentages met MA behandelde patiënten in de 800 mg groep (89%), de 400 mg groep (68%) en de 100 mg groep (72%), dan in deplacebogroep (50%), vertoonden een verbetering van de eetlust bij de laatste evaluatie gedurende de 12 studieweken. Er werd een statistisch significant verschil waargenomen tussen de met 800 mg MA behandelde groep en de placebogroep wat betreft de verandering in calorie-inname vanaf de uitgangswaarde tot het tijdstip van de maximale gewichtsverandering. De patiënten werd gevraagd om gewichtsverandering, eetlust, uiterlijk en algemene perceptie van welzijn te beoordelen in een 9 vragen tellend onderzoek. Bij maximale gewichtsverandering gaf alleen de met 800 mg MA behandelde groep op alle vragen antwoorden die statistisch significant gunstiger waren in vergelijking met de met placebo behandelde groep. In het onderzoek werd geen dosis-respons vastgesteld, waarbij positieve antwoorden voor alle vragen correleerden met een hogere dosis.
Trial 2
De tweede trial was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die megestrolacetaat 800 mg/dag versus placebo vergeleek bij AIDS-patiënten met anorexia/cachexia en aanzienlijk gewichtsverlies. Van de 100 patiënten die aan de studie deelnamen, voldeden 65 aan alle inclusie- en exclusiecriteria, hadden ten minste twee extra gewichtsmetingen na de uitgangswaarde over een periode van 12 weken of hadden één gewichtsmeting na de uitgangswaarde maar vielen uit wegens therapeutisch falen. Patiënten in de met 800 mg MA behandelde groep hadden een statistisch significant grotere toename in gemiddelde maximale gewichtsverandering dan patiënten in de placebogroep. Van uitgangswaarde tot studieweek 12 nam het gemiddelde gewicht toe met 5,1 kg in de met MA behandelde groep en nam af met 1,0 kg in de placebogroep. Veranderingen in de lichaamssamenstelling zoals gemeten door bio-elektrische impedantieanalyse toonden een toename in niet-watergewicht in de met MA behandelde groep (zie tabel Klinische studies). Er werd geen oedeem gerapporteerd in de met MA behandelde groep. Een groter percentage van de met MA behandelde patiënten (67%) dan van de met placebo behandelde patiënten (38%) vertoonde een verbetering van de eetlust bij de laatste evaluatie gedurende de 12 studieweken; dit verschil was statistisch significant. Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de behandelingsgroepen in gemiddelde calorieverandering of in dagelijkse calorie-inname op het moment van maximale gewichtsverandering. In dezelfde 9-vragen-enquête waarnaar in de eerste studie werd verwezen, vertoonden de beoordelingen van de patiënten van gewichtsverandering, eetlust, uiterlijk, en algemene perceptie van welzijn een toename in de gemiddelden bij MA-behandelde patiënten in vergelijking met de placebogroep.
In beide studies verdroegen de patiënten het geneesmiddel goed en werden er geen statistisch significante verschillen gezien tussen de behandelingsgroepen met betrekking tot laboratoriumabnormaliteiten, nieuwe opportunistische infecties, lymfocytentellingen, T4-tellingen, T8-tellingen, of huidreactiviteitstests.
Tabel 2: Onderzoeken naar de klinische werkzaamheid van Megestrol Acetate Oral Suspension
| Onderzoeken naar de klinische werkzaamheid van Megestrol Acetate Oral Suspension | ||||||
| Onderzoek 1 – Onderzoeksdata Onderzoeksopbouwdata 11/88 tot 12/90 | Test 2 – Onderzoeksopbouwdata 5/89 tot 4/91 | |||||
| Megestrolacetaat, mg/dag | 0 | 100 | 400 | 800 | 0 | 800 |
| Ingeschreven patiënten | 38 | 82 | 75 | 48 | 52 | |
| Evalueerbare Patiënten | 28 | 61 | 53 | 29 | 36 | |
| gemiddelde verandering in gewicht (kg) | ||||||
| Basislijn tot 12 weken | 0.0 | 1.3 | 4.2 | 4.9 | -1.0 | 5.1 |
| % Patiënten ≥ 2.3 kg winst bij laatste evaluatie na 12 weken | 21 | 44 | 57 | 64 | 28 | 47 |
| Gemiddelde veranderingen in lichaamssamenstelling*: | ||||||
| Vette Lichaamsmassa (kg) | 0.0 | 1.0 | 1.3 | 2.5 | 0.7 | 2.6 |
| magere lichaamsmassa (kg) | -0.8 | -0.1 | 0.7 | 1.1 | -0.7 | -0.3 |
| Water (liters) | -1.3 | -0.3 | 0.0 | 0.0 | -0.1 | -0.1 |
| % Patiënten Met Verbeterde Eetlust: | ||||||
| Op Tijd Van Maximum | ||||||
| Gewichtsverandering | 50 | 72 | 93 | 48 | 69 | |
| Bij laatste evaluatie na 12 weken | 50 | 72 | 68 | 89 | 38 | 67 |
| Gemiddelde verandering in dagelijkse calorie-inname: | ||||||
| Basislijn tot Tijdstip van Maximum | ||||||
| Gewichtsverandering | -107 | 326 | 308 | 646 | 30 | 464 |
| *Gebaseerd op bio-elektrische impedantie analyse bepalingen bij laatste evaluatie in 12 weken. | ||||||
Figuur 2: Gemiddelde gewichtsverandering bij patiënten die in trial 1 op werkzaamheid konden worden beoordeeld
Figuur 3: Gemiddelde gewichtsverandering voor patiënten die kunnen worden onderzocht op werkzaamheid in proef 2
