Jo Mitchell, een 18-jarige middelbare scholiere uit Ohio, gaat naar North Shore High School met de hoop naar Carnegie Mellon University te kunnen, de alma mater van haar overleden moeder. Op haar eerste dag stuit ze echter op een kliek genaamd “The Plastics”, die bestaat uit Mandi Weatherly, de zelfbenoemde leider; Chastity Meyer, het slonzige meisje met een razend libido; en Hope Plotkin, een hypochonder. Jo ontmoet ook Abby Hanover, die door Mandi als een rivale wordt gezien. Ondanks Jo’s pogingen om de Plastics te vermijden, ontstaat er een conflict tussen hen en Abby.
Jo’s vader is een monteur die motoren herbouwt voor NASCAR. Als gevolg daarvan wordt ze zelf een behoorlijk goede monteur en belandt ze in een gevorderde winkelklas, waar ze Tyler (Diego Boneta) ontmoet en verliefd op hem wordt. Haar belangrijkste vervoermiddel is een Vespa-scooter. Een voice-over onthult dat Jo’s moeder stierf voordat ze een jaar oud was.
Nadat Jo Abby een lift naar huis geeft, ontmoet ze Abby’s vader, een succesvolle infomercial-ondernemer die aanbiedt Jo’s collegegeld te betalen in ruil voor haar behoud van goede vrienden met Abby. Jo accepteert met tegenzin, gemotiveerd door haar wens om naar Carnegie Mellon te gaan. Jo, Tyler en Abby worden goede vrienden, terwijl Jo te weten komt dat Tyler Mandi’s stiefbroer is. Mandi escaleert ook haar strekenoorlog, waaronder het gebruik van kunstmatige zoetstof en koffie om een motor te vernielen die door Jo’s vader wordt gerepareerd.
Wanneer Jo en Abby ontdekken dat Mandi een verjaardagsfeestje gaat geven, besluit Jo dat Abby zelf ook een feestje moet geven; Abby’s feestje is van het “allen uitgenodigd” soort, in tegenstelling tot Mandi’s “alleen uitgenodigd” feestje. Nadat de Plastics niemand bij Mandi’s huis zien, maar wel de muziek van Abby’s feestje horen, laten ze Hope ipecac in de pizza doen die daar besteld wordt. Nadat Jo merkt dat het vreemd ruikt, ziet ze dat Hope de pizzabezorger ook betaalt en dus verstopt ze het. Als de Plastics naar dat feestje gaan, zien ze niemand kotsen. Net als Nick, Mandi’s vriendje, geen eten ziet, geeft Jo hem de ingespoten pizza te eten; nadat Mandi hem voor Jo heeft gekust, kotst hij op haar.
Jo, Abby en een ander verstoten meisje, schoolkrantverslaggeefster Quinn, beginnen een nieuwe kliek genaamd de “Anti-Plastics” en halen een serie streken uit tegen Chastity en Hope. Jo neemt het op tegen Mandi voor Homecoming Court en hun campagne bedreigt Tyler en Jo’s relatie. Wanneer Jo probeert het geld terug te geven dat Sidney Hanover haar had gegeven voor haar vriendschap met Abby, hoort Mandi dit terwijl ze aan het hardlopen is en gebruikt deze informatie tegen haar. Dit leidt ertoe dat Tyler en de “Anti-Plastics” tegen haar in opstand komen omdat ze zich naar Mandi’s persoonlijkheid keert.
Mandi en Nick stelen het liefdadigheidsgeld van het homecoming court, dat gedoneerd zou worden aan een dierenwelzijnsgroep. Mandi stopt het geld in Jo’s schuurtje en geeft dan een anoniem briefje aan directeur Duvall waarin staat dat het geld daar is. Dankzij onwetend verraad van Quinn wordt Jo van school gestuurd, maar niet voordat ze Mandi vindt en haar uitdaagt voor een partijtje flag football. Mandi weigert tot ze beseft dat ze moet winnen om populair te blijven, en stemt dan met tegenzin toe.
Tyler en de andere Anti-Plastics proberen Jo te helpen haar onschuld te bewijzen met de hulp van de technische jongen van de school, Elliott. Nadat de Anti-Plastics de Plastics hebben verslagen met flag football, worden Mandi en Nick gearresteerd nadat Elliott beelden heeft gevonden waarop ze het geld in Jo’s huis hebben gelegd en sms’t ze naar alle mobiele telefoons in het publiek bij de wedstrijd. Directeur Duvall verontschuldigt zich bij Jo voor de verwisseling. Op het schoolfeest worden Abby en Elliott verkozen tot koning en koningin (dankzij het feit dat Jo zich terugtrekt uit de competitie), en Jo en Tyler delen een kus.
De film eindigt met Jo en Abby die besluiten samen naar Carnegie Mellon University te gaan, terwijl Tyler naar Penn State University gaat (vermoedelijk met een voetbalbeurs), op korte rijafstand van Carnegie Mellon, en Quinn de positie inneemt die ze al lang begeert – de leider van de Plastics. Hoewel Mandi en Nick allebei een taakstraf kregen en mochten afstuderen (deels dankzij hun ouders die een nieuwe bibliotheek voor de school schonken), verloren ze hun populariteit voor hun wrede acties, waardoor Mandi een slechte reputatie kreeg. Chastity leert de betekenis van haar naam, en Hope begint te werken aan het overwinnen van haar angst voor ziektekiemen.