Maraviroc (bekend onder de handelsnaam Celsentri in Europa en Selzentry in de Verenigde Staten) is het eerste geneesmiddel uit een nieuwe klasse antiretrovirale middelen die CCR5-remmers worden genoemd. Maraviroc voorkomt dat HIV niet-geïnfecteerde cellen binnendringt door de belangrijkste ingangsroute op het oppervlak van sommige immuuncellen, de CCR5-receptor, te blokkeren.
In 2007 werd het geneesmiddel goedgekeurd voor gebruik in combinatie met andere antiretrovirale middelen, door behandelingservaren personen met een bevestigd CCR5-tropisch virus in de VS en de goedkeuring voor het in de handel brengen in Europa voor behandelingservaren personen volgde kort daarna. Maraviroc kreeg in november 2009 in de VS een vergunning voor gebruik bij antiretrovirale-naïeve patiënten.
Effectiviteit
ART-ervaren patiënten
De goedkeuring van maraviroc voor behandeling-ervaren personen was gebaseerd op 24-weekse resultaten van de MOTIVATE-studies. (Lalezari) Aanzienlijk meer personen bij wie maraviroc werd toegevoegd aan geoptimaliseerde antiretrovirale achtergrondtherapie (ART) bereikten een viral load van minder dan 400 kopieën/ml en minder dan 50 kopieën/ml in vergelijking met personen die geoptimaliseerde achtergrondtherapie plus een placebo kregen.
MOTIVATE 1 en 2 waren fase IIb/III-studies, bedoeld om de veiligheid en doeltreffendheid van maraviroc te onderzoeken. Beide studies hadden een vergelijkbare opzet en betroffen zeer behandelingservaren personen met CCR5-tropisch HIV. MOTIVATE 1 vond plaats in de VS en Canada en MOTIVATE 2 omvatte personen uit Europa en Australië, evenals Noord-Amerika.
Individuen met CCR5-tropisch HIV en een virale belasting van meer dan 5000 kopieën/ml bij huidige behandeling werden gerekruteerd. Alle deelnemers waren resistent tegen ten minste één middel uit elk van de drie belangrijkste klassen van geneesmiddelen, waaronder ten minste twee proteaseremmers. In beide studies kregen de deelnemers een achtergrondtherapie die aan de hand van resistentieproeven werd geoptimaliseerd. (Nelson) Vervolgens werden ze gerandomiseerd naar placebo, een eenmaal daagse dosis maraviroc van 300 mg of een tweemaal daagse dosis van 150 mg van het geneesmiddel. De dosis maraviroc die de personen in de behandelingsarmen van de studie kregen, werd bepaald door de geneesmiddelen in hun achtergrondregime.
Opgemerkt moet worden dat 69% van de eenmaal daagse maraviroc-groep en 75% van de tweemaal daagse groep twee of minder actieve geneesmiddelen in hun achtergrondregime hadden. Geen van de deelnemers gebruikte boosted darunavir en ongeveer 10% had boosted tipranavir in hun regime. (Fatkenheuer) (Gulick)
Het percentage mensen met een ondetecteerbare viral load daalde licht na week 24 in de maraviroc-behandelingsgroepen, maar op week 48 had bijna 47% van de mensen een viral load van minder dan 50 kopieën/ml versus 16% van de placebogroep. Een meerderheid van de mensen (~58%) had een viral load lager dan 400 kopieën/ml, vergeleken met slechts 22% van de mensen in de placebogroep in week 48. Er waren aanhoudende CD4-celtoenames in beide maraviroc-bevattende behandelarmen (+113 en 122 cellen/mm3 in respectievelijk de een- en tweemaal daagse behandelarmen).
Na 48 weken bereikte 61% van de personen die eerder naïef waren met T-20 en het opnamen als onderdeel van een geoptimaliseerde ART-achtergrond, een viral load van minder dan 50 kopieën/ml in de tweemaal daagse maraviroc-behandelingsarm en 71% in die behandelingsarm had een viral load van minder dan 400 kopieën/ml. Bij degenen met eerdere T-20 ervaring bereikte slechts 32% een viral load van minder dan 50 kopieën/ml. (Gulick)
Maraviroc-behandeling heeft meer kans om te falen bij mensen die X4-tropisch of dubbel/gemengd tropisch virus hadden ontwikkeld naast het CCR5-tropisch virus dat maraviroc moest onderdrukken. Het CD4-celaantal bleek echter hoger te zijn, zelfs bij mensen bij wie de behandeling met maraviroc faalde, en als de behandeling met maraviroc werd gestaakt bij degenen bij wie een tropismeverschuiving optrad, verschoof de viruspopulatie in bijna alle gevallen binnen een maand weer terug naar R5-tropisme. (van der Ryst)
ART-naïeve patiënten
MERIT was een fase III-studie waarin de werkzaamheid van maraviroc (Celsentri / Selzentry) werd vergeleken met die van efavirenz (Sustiva), in combinatie met zidovudine/lamivudine (Combivir) bij mensen die antiretroviraal-naïef waren. Alle deelnemers aan de studie werden geacht vatbaar te zijn voor maraviroc na een test op R5-tropisch virus. (Saag, 2007)
Glossary
tropisch
Wanneer HIV zich selectief hecht aan een bepaalde coreceptor op het oppervlak van een CD4-cel van de gastheer. HIV kan zich hechten aan de CCR5-kernceptor (R5-tropisch) of de CXCR4-kernceptor (X4-tropisch) of aan beide (dual-tropisch).
virus
Een micro-organisme dat bestaat uit een stukje genetisch materiaal (RNA of DNA) dat omgeven is door een eiwitmantel. Om zich te kunnen vermenigvuldigen, moet een virus een cel infecteren en zijn cellulaire machinerie aansturen om nieuwe virussen te produceren.
CCR5
Een eiwit op het oppervlak van bepaalde cellen van het immuunsysteem, waaronder CD4-cellen. CCR5 kan fungeren als co-receptor (een tweede receptorbindingsplaats) voor hiv wanneer het virus een gastheercel binnendringt. Een CCR5-remmer is een antiretroviraal geneesmiddel dat de CCR5-co-receptor blokkeert en voorkomt dat hiv de cel binnendringt.
arm
In een klinische proef is een groep of subgroep van deelnemers die een specifieke interventie/behandeling krijgt, of geen interventie, volgens het protocol van de proef.
Meting van de hoeveelheid virus in een bloedmonster, gerapporteerd als het aantal HIV RNA-kopieën per milliliter bloedplasma. Viral load is een belangrijke indicator van de progressie van HIV en van hoe goed de behandeling werkt.
In de eerste analyse hadden deelnemers aan de maraviroc-behandelingsarm iets minder kans om een HIV-viral load van minder dan 50 kopieën/ml te bereiken dan deelnemers aan de efavirenz-arm. (Tegen die tijd was de eenmaal daagse maraviroc-arm gestopt en was iedereen overgestapt op tweemaal daagse dosering.) Echter, wanneer de 96-weken analyse een verbeterde tropisme test gebruikte om resultaten uit te sluiten van personen die geen CCR5-tropisch virus hadden, werd een vergelijkbare virologische werkzaamheid gezien in de behandelingsarmen. (Saag, 2009)
In de studie werden 721 personen (29% vrouwen) gerekruteerd met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 37 jaar. Bijna 400 waren afkomstig van het noordelijk halfrond en iets meer dan 300 kwamen uit de zuidelijke hemisfeerlanden Argentinië, Australië en Zuid-Afrika.
In de met efavirenz behandelde arm kwamen meer aids-afhankelijke ziekten, graad 3/4 bijwerkingen en maligniteiten voor (4 versus 1). Slechts 4% (22) van de met maraviroc behandelde mensen stopten met de behandeling als gevolg van bijwerkingen, vergeleken met bijna 14% (56) in de efavirenz-arm. Graad 3/4 transaminase abnormaliteiten waren vergelijkbaar tussen de groepen. Er was een iets grotere CD4-celtoename in de maraviroc-arm, maar de klinische relevantie van die bevinding is niet duidelijk.
Degenen die efavirenz gebruikten hadden meer kans op neuropsychiatrische bijwerkingen, zoals duizeligheid en abnormale dromen, terwijl degenen die maraviroc gebruikten iets meer neus- en keelinfecties hadden, en meer bronchitis.
Deelnemers aan de efavirenz-arm ervoeren grotere stijgingen in totaal cholesterol, low-density lipoproteïne (LDL) cholesterol, en triglyceriden (alle geassocieerd met een hoger risico op hartaandoeningen), maar ook grotere stijgingen in beschermende high-density lipoproteïne (HDL) cholesterol.
Tropisme testen
CCR5-antagonisten werken door het blokkeren van de CCR5 co-receptor, een van de twee paden die HIV kan gebruiken om cellen binnen te dringen. Het virus van een individu kan uitsluitend CCR5-tropisch zijn, CXCR4-tropisch (gebruikmakend van de andere co-receptor), of dubbel- of mixtropisch (in staat om beide paden te gebruiken). CCR5-antagonisten werken alleen tegen CCR5-tropisch HIV.
De Britse HIV Association beveelt aan dat tropisme-tests moeten plaatsvinden voordat wordt overgestapt op maraviroc, met behulp van een genotypische test.
Innemen
Maraviroc is beschikbaar als filmomhulde tablet in sterktes van 150 en 300 mg. Het is goedgekeurd voor gebruik in combinatie met andere antiretrovirale middelen. De standaarddosering voor maraviroc is 300 mg tweemaal daags; de dosering is echter afhankelijk van andere geneesmiddelen die worden ingenomen als onderdeel van een ART-regime.
Tweemaal daagse doses maraviroc zijn goedgekeurd:
- 150mg dosis bij gebruik met proteaseremmers (met uitzondering van tipranavir/ritonavir)
- 300mg dosis bij gebruik in combinatie met tipranavir/ritonavir, efavirenz, nevirapine, enfuvirtide, en andere geneesmiddelen die geen sterke CYP3A-remmers of -inductoren zijn.
Maraviroc kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Bijwerkingen
De meest waargenomen bijwerkingen van maraviroc zijn hoest, koorts, infecties van de bovenste luchtwegen, huiduitslag, spier- en skeletklachten, buikpijn, en duizeligheid.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van maraviroc aan iedereen met een reeds bestaande leverfunctiestoornis of die een co-infectie heeft met hepatitis B of C. Symptomen zoals huiduitslag, geelzucht, donkere urine, braken of buikpijn moeten worden onderzocht. Bij 2% van de mensen traden bijwerkingen van graad 3-5 op, waaronder verhoogde bilirubine-, amylase-, lipase-, AST- en ALT-spiegels.
Er bestaat bezorgdheid dat CCR5-remmers als klasse een risico op ernstige leverbijwerkingen met zich meebrengen en de goedkeuring van maraviroc door de Amerikaanse Food and Drug Administration vermeldt dat het etiket van het product een boxed warning voor levertoxiciteit moet bevatten.
In de rubriek waarschuwingen/voorzorgsmaatregelen van de bijsluiter van het geneesmiddel wordt ook gewaarschuwd voor de mogelijkheid van een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen, zoals een hartaanval of duizeligheid bij snel opstaan, met name bij mensen met een reeds bestaande nierfunctiestoornis.
Veiligheidsanalyses die na 48 weken zijn uitgevoerd, laten nog steeds geen onverwachte bijwerkingen zien. Er was geen verschil tussen de placebogroep en de maravirocgroep wat betreft het aantal stopzettingen wegens ongewenste voorvallen (ongeveer 6%) of ernstige ongewenste voorvallen (graad 3-4, ongeveer 17%). (Hardy)
Resistentie
Resistentie tegen maraviroc ontstaat door het ontsnappen van X4-tropisch virus dat niet wordt onderdrukt door de werking van maraviroc als een CCR5-antagonist.
In het algemeen traden in de MOTIVATE studie meer behandelingsfouten op, en sneller, bij personen die verschuivingen ontwikkelden weg van zuiver R5-tropisch virus. Bij aanvang hadden 751 met maraviroc behandelde personen zuiver R5-tropisch virus. Hiervan faalden 63 behandelingen bij mensen die X4-tropisch of dubbel/gemengd virus hadden ontwikkeld, vergeleken met 35 mislukkingen bij mensen die nog steeds alleen R5-tropisch virus hadden. De tijd tot falen met X4- of dubbel/gemengd virus was ongeveer 30 dagen korter dan voor falen met R5-tropisch virus.
Hoewel het niet verrassend was dat falen van de behandeling geassocieerd zou zijn met het ontstaan van X4- of dubbel-tropisch virus, was een minder verwachte bevinding dat stijgingen in CD4-celaantallen werden gezien zelfs als maraviroc-behandeling virologisch faalde. (van der Ryst)
Maraviroc heeft geen kruisresistentie tegen geneesmiddelen uit andere klassen.
Gedragsinteracties
Als substraat van het CYP3A4-enzym heeft maraviroc mogelijke interacties met andere geneesmiddelen die door dit enzym worden afgebroken. Wanneer maraviroc wordt gegeven met CYP3A-remmers, moet de dosis worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags. Deze geneesmiddelen omvatten onder andere de meeste proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir), ketoconazol, itraconazol, claritromycine, nefazadon en telitromycine. (Muirhead) (Abel)
De dosering van maraviroc moet worden verhoogd in aanwezigheid van een aantal geneesmiddelen vanwege hun effecten op het metabolisme via het cytochroom p450-systeem. De 600 mg tweemaal daagse dosis maraviroc moet worden gebruikt met alle CYP3A-inductoren (zonder een CYP3A-remmer), waaronder efavirenz, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, en fenytoïne.
Etravirine (Intelence), een krachtige inducer van de cytochroom p450 CYP3A4-route, blijkt het metabolisme van maraviroc enorm te versnellen en het verlaagt de totale maraviroc-concentraties over een periode van 12 uur met 53% (AUC12) en de piekniveaus van maraviroc (Cmax) met 60%. Bijgevolg, als een persoon niet ook een krachtige CYP3A4-remmer gebruikt, zoals een proteaseremmer, is de aanbevolen klinische dosis voor maraviroc naast etravirine 600 mg tweemaal daags. Echter, als maraviroc samen met etravirine en darunavir wordt gedoseerd, is de dosis van 150 mg tweemaal daags voldoende. Gelijktijdige toediening van etravirine/darunavir/ritonavir met maraviroc verhoogde de blootstelling van maraviroc met 210% (AUC12) en de piekspiegels (Cmax) met 77% in vergelijking met maraviroc alleen.
Deze resultaten, waarbij de combinatie van een krachtige inducer van CYP-gemedieerd metabolisme (etravirine) en een krachtige remmer van CYP-gemedieerd metabolisme (darunavir/ritonavir) een netto toename van maraviroc-concentraties oplevert, zijn consistent met eerdere combinatiegegevens van inducer/remmer, waarbij het netto-effect remming lijkt te zijn.
Etravirine farmacokinetische gegevens toonden geen effect van maraviroc op de farmacokinetiek van etravirine. Daarom is geen dosisaanpassing van etravirine nodig. De dosis blijft 200 mg tweemaal daags. Veiligheidsgegevens uit het onderzoek wezen erop dat gelijktijdige toediening van etravirine en maraviroc over het algemeen veilig was en goed werd verdragen.
Kinderen
Maraviroc is in de Europese Unie goedgekeurd voor gebruik bij behandelingservaren kinderen van 2 jaar en ouder met een gewicht van 10 kg of meer.
Volwassenheid
Er is onvoldoende informatie over de effecten van maraviroc op de foetus, maar er zijn geen aanwijzingen voor een mogelijk schadelijk effect uit dierstudies. De bloedspiegels van maraviroc zijn niet significant gewijzigd tijdens de zwangerschap.