Asymmetrische Mannich reacties
Er is vooruitgang geboekt in de richting van asymmetrische Mannich reacties. Bij een juiste functionalisering heeft de nieuw gevormde ethyleenbrug in het Mannich adduct twee prochirale centra, waardoor twee diastereomere paren van enantiomeren ontstaan. De eerste asymmetrische Mannich-reactie met een ongemodificeerd aldehyde werd uitgevoerd met (S)-proline als een natuurlijk voorkomende chirale katalysator.
De reactie die plaatsvindt is tussen een eenvoudig aldehyde, zoals propionaldehyde, en een imine afgeleid van ethylglyoxylaat en p-methoxyaniline (PMP = paramethoxfenyl) gekatalyseerd door (S)-proline in dioxaan bij kamertemperatuur. Het reactieproduct is diastereoselectief met een voorkeur voor de syn-Mannich reactie 3:1 wanneer de alkylsubstituent op het aldehyde een methylgroep is of 19:1 wanneer de alkylgroep de veel grotere pentylgroep is. Van de twee mogelijke syn-adducten (S,S) of (R,R) is de reactie ook enantioselectief met een voorkeur voor het (S,S) adduct met een enantiomerische overmaat van meer dan 99%. Deze stereoselectiviteit wordt in onderstaand schema toegelicht.
Proline komt in een katalytische cyclus terecht door met het aldehyde te reageren tot een enamine. De twee reactanten (imine en enamine) staan op een lijn voor de Mannich-reactie met Si gezichtsaanval van het imine door het Si-vlak van het enamine-aldehyde. Door het wegvallen van sterische spanningen zijn het alkylresidu R van het enamine en de iminegroep antiperiplanair bij benadering, waardoor de syn-additie vastligt. De enantioselectiviteit wordt verder bepaald door de waterstofbinding tussen de proline-carbonzuurgroep en het imine. De overgangstoestand voor de additie is een negenledige ring met stoelconformatie met partiële enkele bindingen en dubbele bindingen. De proline groep wordt weer omgezet in het aldehyde en een enkele (S,S) isomeer wordt gevormd.
Met modificatie van de proline katalysator is het ook mogelijk anti-Mannich adducten te verkrijgen.
Een extra methylgroep aan proline dwingt een specifieke enamine-benadering af en de overgangstoestand is nu een 10-ledige ring met additie in de anti-mode. De diastereoselectiviteit is ten minste anti:syn 95:5, ongeacht de grootte van de alkylgroep, en het (S,R)-enantiomeer heeft de voorkeur met ten minste 97% ee.