Infecties veroorzaakt door MRSA-bacteriën (afgebeeld) kunnen leiden tot ernstige gezondheidscomplicaties. Lysines doden de microben door de celwand van de bacterie te vernietigen (groen).

De mens bevindt zich in een voortdurende wapenwedloop met besmettelijke bacteriën. Om deze ziektemicroben te doden, ontwikkelen wij krachtige antibiotica; en de bacteriën ontwikkelen resistentie tegen deze medicijnen. Dus verbeteren wij onze antibiotica, en de bacteriën verbeteren zichzelf dienovereenkomstig, wat resulteert in zogenaamde superbugs. In toenemende mate slagen medicijnen er niet in deze sterk aangepaste bacteriën te elimineren, waardoor ons lichaam gevaarlijk weerloos achterblijft.

In het licht van deze crisis ontwikkelt Rockefeller’s Vincent A. Fischetti al bijna 20 jaar een nieuwe vorm van antimicrobiële munitie, bekend als lysines. Nu zijn deze bacterie-dodende enzymen onderzocht in een fase II klinische studie bij mensen, waarmee ze de eerste antibiotica-alternatieven zijn die in dit stadium van klinische ontwikkeling succesvolle resultaten boeken.

Natural born killer

Sommige virussen zijn zeer goed in het doden van bacteriën. Deze virussen, die bacteriofagen of gewoon fagen worden genoemd, infecteren een bacterie, vermenigvuldigen zich binnenin de bacterie en produceren vervolgens lysine-enzymen die de celwand van de bacterie splijten. Het resultaat is dat nakomelingen van de bacterie vrijkomen en dat de bacterie zelf sterft.

In de natuur is dit soort aanvallen aan de orde van de dag: bacteriofagen komen overal voor, van oceanen en bodem tot menselijke lichamen, en helpen overal waar zij komen de microbenpopulaties te reguleren. In feite wordt elke 48 uur de helft van de bacteriën op aarde gedood door fagen, waardoor lysines de meest wijdverspreide bacteriëndodende agentia op aarde zijn.

In het lab kunnen lysines worden gebruikt als een hulpmiddel om de celwanden van bacteriën af te breken en te bestuderen – en dat is precies wat Fischetti ongeveer twee decennia geleden aan het doen was aan Rockefeller. Tegelijkertijd werkte zijn lab ook aan een vaccin voor streptokokkeninfecties, en de bredere onderzoeksgemeenschap maakte zich steeds meer zorgen over infecties die resistent zijn tegen antibiotica. Deze samenloop van gebeurtenissen leidde Fischetti naar een doorbraak.

“Omdat ik met lysines werkte, wist ik dat ze bacteriën onmiddellijk doodden. Mijn lab had toevallig dieren die oraal gekoloniseerd waren met streptokokken voor mijn vaccinstudies,” herinnert hij zich. “Dus dacht ik, laat ik deze gekoloniseerde muizen wat lysine geven en kijken wat er met de streptokokken gebeurt.”

Het effect was dramatisch: een uur nadat ze het medicijn hadden gekregen, waren de dieren ontkoloniseerd van hun streptokokken. De latere publicatie van deze bevinding was de eerste die het therapeutisch gebruik van faaglysines meldde.

Gedwongen door dit resultaat begonnen Fischetti en later ook andere wetenschappers lysines te ontwikkelen tegen verschillende soorten resistente bacteriën, waarvan vele met succes infecties genazen in een breed scala van diermodellen. Tot voor kort had echter niemand getest of dit soort therapie veilig en effectief was bij mensen.

Een nieuwe aanpak

Bacteriën die resistent zijn tegen geneesmiddelen zijn vooral gevaarlijk – en komen vooral veel voor – in ziekenhuizen, waar infectie de uitkomst van reeds zieke patiënten kan bemoeilijken. Bijzonder zorgwekkend in deze omgeving is infectie met meticillineresistente Staphylococcus aureus (S. aureus), of MRSA. Hoewel sommige gevallen van MRSA mild zijn, kan de bacterie levensbedreigend zijn als het zich verspreidt naar het bloed, een aandoening die bekend staat als bacteriëmie.

Zoals het “methicilline-resistente” deel van zijn naam suggereert, reageert MRSA niet op standaard antibiotica – wat het een ideale kandidaat maakt voor behandeling met een nieuw soort bacteriedoder. Daartoe heeft het biotechnologiebedrijf ContraFect zeven en een half jaar geleden van Rockefeller een licentie gekregen voor een lysine die gericht is tegen stafylokokken en ook tegen sommige streptokokken. Het bedrijf ontwikkelde vervolgens de lysine, nu exebacase genoemd, voor de behandeling van menselijke S. aureus-infecties, waaronder MRSA.

Na een fase I klinisch onderzoek waaruit bleek dat exebacase niet leidde tot ernstige bijwerkingen bij mensen, bracht ContraFect het onderzoek vooruit naar een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase II-onderzoek van gehospitaliseerde patiënten met S. aureus-bacteriëmie, van wie ongeveer een derde MRSA had. 116 van deze patiënten werden willekeurig toegewezen om exebacase of placebo te ontvangen, naast een antibioticatherapie, en werden gedurende veertien dagen gevolgd. De onderzoekers stelden vast dat de respons op de behandeling meer dan 40% hoger was bij MRSA-patiënten die exebacase kregen dan bij degenen die alleen met antibiotica werden behandeld – een resultaat dat Fischetti als zeer bemoedigend beschouwt, niet alleen voor exebacase, maar voor lysines in het algemeen.

“Dit is de eerste keer dat een op lysine gebaseerd geneesmiddel zo ver is gegaan in de klinische ontwikkeling. In feite is er geen antibiotica-alternatief dat ooit met succes fase II-onderzoeken heeft doorlopen,” zegt hij. “Er moet meer werk worden gedaan, maar deze studie is veelbelovend.”

Moving forward, ContraFect is van plan om een grotere fase III-studie uit te voeren, die nodig is voor de lysine om te worden goedgekeurd als medicijn.

Fischetti hoopt dat de ontwikkeling van exebacase deel uitmaakt van een bredere verschuiving in hoe onderzoekers en clinici denken over het beheer van bacteriële infecties. “Bacteriën worden steeds resistenter tegen antibiotica,” zegt hij. “En we laten zien dat er andere manieren zijn om ze te bestrijden.”