Leleti Khumalo werd geboren op 30 maart 1970 in Kwa Mashu Township, in het noorden van Durban. Ze groeide op in een armoedige township en werd lid van een jeugddansgroep genaamd Amajika, waar ze Tu Nokwe ontmoette, die haar mentor werd. Leleti betoverde het publiek in Zuid-Afrika en op Broadway toen ze optrad in Sarafina, een productie gebaseerd op de opstand van 16 juni 1976 in Soweto. Ze werd genomineerd voor een Tony Award voor Beste Actrice. Sarafina! bracht twee jaar door op Broadway voordat ze aan een wereldwijde tournee begon. In 1987 ontving ze een NAACP Image Award voor Beste Toneelactrice.
Khumalo was een kracht om rekening mee te houden als zwarte Zuid-Afrikaanse actrice tijdens het apartheidstijdperk.In 1991 speelde Khumalo, samen met Whoopi Goldberg, de hoofdrol in Darrell James Roodt’s filmversie van Sarafina!, die wereldwijd werd gedistribueerd, en de grootste filmproductie werd die op het Afrikaanse continent werd uitgebracht. Opnieuw werd ze genomineerd voor de film Image Award samen met Angela Bassett, Whoopi Goldberg en Janet Jackson.
Sarafina! vertelt het verhaal van een studentenopstand in 1976 in Soweto tegen de apartheid, en bevat ontroerende en gruwelijke verslagen van jongeren die werden gemarteld door de Zuid-Afrikaanse veiligheidspolitie of gewoon verdwenen en nooit meer werden gehoord of gevonden. Tot ze auditie deed voor het stuk, dacht Khumalo zelden na over de schade van de apartheid – het was gewoon zoals de dingen waren. “Toen ik een klein meisje was, dacht ik dat het normaal was dat alle zwarte mensen zo arm waren,” zei ze in een artikel in Premiere Magazine in 1992. “In Zuid-Afrika denk je niet dat je onderdrukt wordt. Je weet het pas als je het land uit bent. Ze laten niet zien wat er op TV gebeurt.”
Khumalo trouwde toen met producer Mbongeni Ngema. Dit was Ngema’s tweede huwelijk. In 1993 bracht Khumalo haar eerste album uit, Leleti and the Sarafina, en speelde ze mee in Ngema’s internationale hitmusical Magic at 4 AM, die was opgedragen aan de legende van Muhammed Ali.
Khumalo keerde terug naar het theater met de productie Koze Kuse, geschreven door Sello Maake Ka-Ncube. Daarna speelde ze in de film Cry, the Beloved Country (1995) van Darrell James Roodt, gebaseerd op de roman van Alan Paton, geproduceerd door Anant Singh en met Richard Harris en James Earl Jones in de hoofdrollen. In 1997 speelde ze ook in Ngema’s Sarafina 2.
Leleti werd ook geprezen voor haar rol in The Zulu (1999), geschreven en geregisseerd door Mbongeni Ngema, over koning Cetshwayo en de Slag bij Isandlwana, uitgevochten tijdens de Anglo Zulu Oorlog. Khumalo was ook te zien in de televisieserie The African Skies en in een aantal televisiecommercials. Haar derde grote rol was die van Busisiwe Dhlomo in SA’s nummer één soap Generations tussen 2005 en 2007. Haar laatste optreden in de show was in juni 2008.
Khumalo is sinds 1992 getrouwd met Mbongeni Ngema. Het paar scheidde in 2005. Khumalo speelde de hoofdrol in drie speelfilms: Sarafina! (1992), Yesterday (2004) en Faith’s Corner (2005). Ze blijft een krachtpatser en Zuid-Afrikaans icoon.