Alisun Bonville, ND

Leaky gut, oftewel verhoogde darmpermeabiliteit, is een term die tegenwoordig veel aandacht krijgt op gezondheidsblogs en in advertenties. Veel Amerikanen zijn nieuwsgierig naar verhoogde darmpermeabiliteit en geloven dat het een factor is die bijdraagt aan hun gezondheidsproblemen. Lekke darm kan worden gedefinieerd als een verhoogde darmpermeabiliteit, of een functionele darmstoornis op de plaats van de absorptie van voedingsstoffen, bekend als de borstelgrens, in de proximale dunne darm. De oorzaken van een verhoogde darmpermeabiliteit zijn talrijk, waaronder darminfecties, bacteriële overgroei van de dunne darm (SIBO) en bacteriële dysbiose, voedselallergieën en -intoleranties, gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID), stress, laag maagzuur, en hoge inname van suiker of alcohol. De symptomen van een lekkende darm zijn ook veelomvattend en zijn vaak gerelateerd aan andere comorbiditeiten, zoals prikkelbare darm syndroom (IBS) en gastro-intestinale (GI) infecties. In de meeste klinische settings wordt leaky gut niet beschouwd als een op zichzelf staande diagnose, en wordt het vaak onderzocht als een onderliggende oorzaak van andere diagnoses.

Verhoogde intestinale permeabiliteit is geïmpliceerd in veel chronische ziekten, waaronder kanker, autisme, en auto-immuunziekten. Verhoogde darmdoorlaatbaarheid is ook een frequente cofactor in andere GI ziekten, zoals inflammatoire darmziekten (IBD), IBS, en SIBO.

Momenteel is er geen duidelijke gouden standaard, betrouwbare, kosteneffectieve, en eenvoudig uit te voeren laboratorium evaluatie voor verhoogde darmdoorlaatbaarheid; in plaats daarvan is het voornamelijk een klinische diagnose geweest. Dit artikel is bedoeld om artsen te informeren over effectieve manieren om een verhoogde darmdoorlaatbaarheid vast te stellen. Daartoe zullen we de verschillende diagnostische markers die momenteel beschikbaar zijn onderzoeken, en deze bespreken in het licht van de pathofysiologie van leaky gut.

Intestinal Permeability – A Review

Het slijmvlies van de dunne darm is een ééncellige slijmvlieslaag die het grootste en belangrijkste slijmvliesoppervlak van het lichaam vormt. Darmontsteking en beschadiging van de borstelgrens laten moleculen direct “lekken” naar het darm-geassocieerd lymfoïd weefsel (GALT) en de bloedbaan, wat het immuunsysteem activeert. Beschadiging van de borstelgrens kan resulteren in een slechte opname van voedingsstoffen, bacteriële dysbiose en ontsteking, die allemaal kunnen bijdragen aan veel chronische ziekteprocessen, waaronder:

• Alle auto-immuunziekten (bijv. coeliakie, reumatoïde artritis, lupus, type 1 diabetes)
• Endocriene ziekten (bijv. polycysteus ovarium syndroom, diabetes type 2)
• Neurologische aandoeningen (bijv. ziekte van Parkinson, multiple sclerose, schizofrenie)
• Cardiovasculaire aandoeningen
• Alle allergieën en astma
• Alle maag-darm- en darmaandoeningen (bijv, IBS, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, coeliakie)
• Neoplastische aandoeningen
• Inflammatoire aandoeningen (bijv. artritis en andere oorzaken van gewrichtspijn)
• Chronische infecties

De darmbarrière werkt om voedingsstoffen en water op te nemen via 2 verschillende mechanismen: intra/transcellulaire absorptie en paracellulaire absorptie. Deze mechanismen berusten op een systeem van complexe cellulaire eiwitten. Wanneer het intracellulaire transportsysteem en de strakke paracellulaire juncties goed functioneren, zorgen zij ervoor dat alleen geschikte moleculen, zoals water en voedingsstoffen, in de GALT en de bloedbaan terecht kunnen komen. Het mechanisme van transcellulaire absorptie berust op gradiëntgebaseerd transport of membraangestuurd actief transport om moleculen in en uit de darmcellen te brengen. Paracellulair transport maakt gebruik van het actine-myosine cytoskelet systeem en 3 paracellulaire structuren genaamd desmosomen, adherine juncties, en tight juncties, om passage van moleculen tussen de darmcellen te voorkomen of toe te staan.1 Aangenomen wordt dat kleinere moleculen de darmbarrière passeren via actief transport trancellulair, terwijl grotere moleculen paracellulair zullen passeren.

Veel onderzoek heeft zich gericht op het bijzondere belang van de paracellulaire transportmechanismen en hun rol in verhoogde intestinale permeabiliteit. Oorspronkelijk dacht men dat de paracellulaire eiwitten als cement fungeerden en de darmcellen te allen tijde stevig aan elkaar hechtten om een stevige darmbarrière te vormen. We weten nu dat de tight junction een dynamische ruimte is die zich kan aanpassen aan de absorptiebehoeften van het lichaam. De paracellulaire verbindingen tussen de darmcellen veranderen drastisch van grootte als reactie op de modulator, zonuline, waarbij de tight junctions het meest gevoelig zijn voor dit eiwit.2

Zonuline

Zonuline reguleert deze tight junctions in de dunne darm door in te werken op de cytoskeletstructuur, actomyosine, die van grootte verandert om paracellulaire ruimte te creëren voor de opname van macromoleculen – een gevolg van fysiologische of pathologische stimulatie.2 Zonulinesecretie wordt geïnduceerd door de aanwezigheid van pathogene bacteriën, gliadine en coeliakie.2 De intestinale permeabiliteit neemt snel toe als reactie op zonulin, wat mogelijk een instroom van grote macromoleculen langs de barrière veroorzaakt. Deze actie is snel en omkeerbaar.3 Aan de andere kant van de darmbarrière bevindt zich het GALT, klaar om te reageren op moleculen die actie van het immuunsysteem vereisen. In een gezonde dunne darm helpt het GALT bij het bevorderen van tolerantie in plaats van immuunactivatie. In een pathologische situatie kan het GALT in plaats daarvan een immuunrespons tegen antigenen op gang brengen. Zonuline kan worden gemeten in een bloedtest. Verhoogde niveaus van zonuline wijzen op verhoogde intestinale permeabiliteit en een gecompromitteerde borstelgrens.2

LPS Antilichamen

Een molecuul dat het GALT kan binnendringen wanneer zonuline verhoogd is, is lipopolysaccharide (LPS). LPS is een membraancomponent van gramnegatieve enterische bacteriën, die bij hoge hoeveelheden in het bloed pro-inflammatoire cytokines kan verhogen.4 Een intacte borstelgrens voorkomt dat LPS interageert met het GALT, waardoor het risico van systemische ontsteking wordt verminderd. LPS-antilichamen in het bloed weerspiegelen de interactie tussen GALT en LPS, en kunnen dus dienen als een nuttige marker om een lekkende darm en de ernst ervan vast te stellen.5

Actomyosine-antilichamen

Wanneer de tight junctions zijn aangetast, komt de actomyosine-component bloot te liggen. Onthoud dat actomyosine de tight junctions bijeenhoudt. Wanneer de tight junctions beginnen te lekken, kan de blootliggende actomyosine de productie van antilichamen tegen de afbrekende actomyosine op gang brengen. Deze antilichamen tegen actomyosine kunnen gemakkelijk in het bloed worden gemeten en kunnen een waardevolle marker zijn voor het opsporen van schade aan het slijmvlies die tot een verhoogde darmpermeabiliteit kan leiden.6

Lactulose/Mannitol Test

Een oudere test voor darmpermeabiliteit is de lactulose en mannitol (of rhamnose) urinaire uitscheidingstest.7 Deze test meet niet direct de intestinale permeabiliteit, maar geeft de hoeveelheid en verhouding weer van niet-gemetaboliseerde grote (lactulose) en kleine (mannitol of rhamnose) suikers die passief in de darmen worden geabsorbeerd en in de urine worden uitgescheiden. Aangenomen wordt dat lactulose vooral paracellulaire absorptie weerspiegelt, terwijl mannitol of rhamnose vooral transcellulaire absorptie weerspiegelen.8 Een hogere absorptie van deze suikers wordt vaak aangetroffen bij mensen met de ziekte van Crohn/IBD of coeliakie, en bij gebruikers van NSAID’s, die de doorlaatbaarheid van de darmen doorgaans verhogen.9 De lactulose/mannitol-test wordt al minstens tien jaar beschouwd als de standaardtest voor het bepalen van de GI-permeabiliteit; de uitscheidingspercentages kunnen echter sterk variëren, afhankelijk van de suikerdosering, het tijdstip van afname, individuele uitscheidingspatronen en de inname van NSAID’s.9 Door deze variabiliteit kunnen andere testmarkers voor intestinale permeabiliteit nauwkeuriger zijn.

Anti-CdtB & Anti-Vinculine Abs

Anti-CdtB (cytolethal distending toxin B) en anti-vinculine antilichaam testen worden momenteel gebruikt om de diagnose IBS-D (diarree-predominante IBS) te stellen door het te onderscheiden van IBD. Gezien de frequente associatie tussen IBS en verhoogde intestinale permeabiliteit, kunnen deze antilichaamtesten ook nuttig zijn om de intestinale permeabiliteit te evalueren. CdtB is een toxine dat geproduceerd wordt door veel pathogene bacteriën die acute gastro-enteritis veroorzaken.10 Vinculine is een cytoplasmatisch eiwit dat belangrijk is bij celsignalering en adhesie in veel weefsels, waaronder de dunne darm.11

Na een acute maag-darmziekte kan het lichaam vaak antilichamen tegen CdtB ontwikkelen die via moleculaire mimicry kunnen kruisreageren met het adhesie-eiwit van de gastheercel, vinculine.12 De antilichamen tegen CdtB kunnen het toxine verwijderen, maar blijven in circulatie en kruisreageren met vinculine in het darmslijmvlies; dit kan schade blijven veroorzaken lang nadat de verergerende factor is verdwenen. Er is aangetoond dat verhoogde niveaus van anti-CdtB wijzen op de aanwezigheid van IBS-D; deze markers kunnen ook wijzen op een gelijktijdige verhoogde darmpermeabiliteit.12 Bovendien werd in een rattenmodel aangetoond dat niveaus van circulerende antilichamen tegen CdtB en vinculine correleren met een diagnose van SIBO.10 Hoewel anti-vinculine en anti-CtdB niet zijn geëvalueerd voor de diagnose van een lekkende darm, zouden dergelijke studies, voor zover de auteur weet, informatief kunnen zijn, omdat anti-CtdB en anti-vinculine niveaus nuttig lijken te zijn bij het evalueren van zowel de ernst als de oorzakelijke factoren van een verhoogde darmpermeabiliteit.

Samenvatting

Het gebruik van specifieke laboratorium markers om een verhoogde darmpermeabiliteit te evalueren kan zeer nuttig zijn bij een individu dat last heeft van een verstoorde spijsvertering, diarree, of chronische constipatie. De bovengenoemde markers helpen niet alleen om IBS te onderscheiden van IBD, coeliakie en andere spijsverteringsproblemen, maar bieden ook inzicht in de etiologie van chronische ziekten. Veel mensen met een maag-darmziekte die ondanks de symptomen negatief testen op organische oorzaken van hun maag-darmziekte, voelen zich vaak opgelucht als ze te horen krijgen dat de onderliggende oorzaak van hun chronische ziekte, of zelfs van hun maag-darmsymptomen zoals constipatie, diarree of buikpijn, een lekkende darm is. Hoewel nog geen enkele test als een duidelijke gouden standaard voor leaky gut wordt beschouwd, kunnen de bovengenoemde tests samen met succes een verhoogde darmpermeabiliteit diagnosticeren en daarmee een clinicus in de richting van een geschikte behandeling wijzen.

1. Groschwitz KR, Hogan SP. Intestinal barrier function: molecular regulation and disease pathogenesis. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(1):3-20.
2. Fasano A. Physiological, pathological, and therapeutic implications of zonulin-mediated intestinal barrier modulation: living life on the edge of the wall. Am J Pathol.2008;173(5):1243-1252.
3. Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, auto-immunity, and cancer. Physiol Review. 2011;91(1):151-175.
4. Guo S, Al-Sadi R, Said HM, Ma TY. Lipopolysaccharide veroorzaakt een toename van de intestinale tight junction permeabiliteit in vitro en in vivo door het induceren van enterocyte membraanexpressie en lokalisatie van TLR-4 en CD14. Am J Pathol. 2013;182(2):375-387.
5. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeability-a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
6. Vojdani A. Voor de beoordeling van intestinale permeabiliteit, Size Matters. Altern Ther Health Med. 2013;19(1):12-24.
7. Hollander D. Intestinal permeability, leaky gut, and intestinal disorders. Curr Gastroenterol Rep.1999;1(5):410-416.
8. Grootjans J, Thuijls G, Verdam F, et al. Non-invasive assessment of barrier integrity and function of the human gut. World J Gastrointest Surg. 2010;2(3):61-69.
9. Sequeira IR, Lentle RG, Kruger MC, Hurst RD. Standardising the Lactulose Mannitol Test of Gut Permeability to Minimize Error and Promote Comparability. PLoS One. 2014;9(6):e99256. Beschikbaar op: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0099256. Accessed October 10, 2017.
10. Pimentel M, Morales W, Pokkunuri V, et al. Autoimmunity Links Vinculin to the Pathophysiology of Chronic Functional Bowel Changes following Campylobacter jejuni Infection in a Rat Model. Dig Dis Sci. 2015;60(5):1195-1205.
11. Carisey A, Ballestrem C. Vinculin, an adapter protein in control of cell adhesion signalling. Eur J Cell Biol. 2011;90(2-3):157-163.
12. Pimentel M, Morales W, Rezaie A, et al. Development and validation of a biomarker for diarrhea-predominant irritable bowel syndrome in human subjects. PLoS One. 2015;10(5):e0126438.

Image Copyright: <a href=’https://www.123rf.com/profile_guniita’>guniita / 123RF Stock Photo</a>

Alisun Bonville, ND, behaalde haar doctoraat in natuurgeneeskunde aan NUNM in Portland, OR, in 2009. Dr. Bonville heeft 3 jaar in Portland gewerkt voordat ze terugkeerde naar haar thuisstaat Montana. Zij is de eigenaar, medisch directeur en resident directeur van Spring Integrative Health in Bozeman, MT. Het is een bloeiende privépraktijk die zich richt op neuro-endocriene aandoeningen en spijsverteringsgezondheid. Dr Bonville heeft een passie voor het combineren van conventionele en functionele geneeskunde met authentieke natuurgeneeskunde. In haar vrije tijd volgt ze een niveau-1 lerarenopleiding in Kundalini yoga en brengt ze graag tijd door in de wildernis van MT met haar 2 zonen en echtgenoot.