Gut 2015;64: 700-706

Barrett’s slokdarmpatiënten met laaggradige dysplasie kunnen na histologische beoordeling door een deskundig pathologiepanel nauwkeurig worden gestratificeerd op risico

Lucas C Duits, K Nadine Phoa, Wouter L Curvers, Fiebo J W ten Kate, Gerrit A Meijer, Cees A Seldenrijk, G Johan Offerhaus, Mike Visser, Sybren L Meijer, Kausilia K Krishnadath, Jan G P Tijssen, Rosalie C Mallant-Hent, Jacques J G H M Bergman

Objective

Reported malignant progression rates for low-grade dysplasia (LGD) in Barrett’s oesophagus (BO) vary widely. Deskundige histologische beoordeling van LGD wordt geadviseerd, maar er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de klinische waarde ervan. Deze retrospectieve cohortstudie had tot doel de waarde te bepalen van een expert pathologie panel georganiseerd in de Nederlandse Barrett’s Advies Commissie (BAC) door het onderzoeken van de incidentie van hooggradige dysplasie (HGD) en oesofageaal adenocarcinoom (OAC) na experthistologische review van LGD.

Design

We includeerden alle BO gevallen verwezen naar de BAC voor histologische review van LGD gediagnosticeerd tussen 2000 en 2011. De diagnose van het deskundigenpanel werd gerelateerd aan de histologische uitkomst tijdens endoscopische follow-up.Primair eindpunt was ontwikkeling van HGD of OAC.

Resultaten

293 LGD-patiënten (76% mannen; gemiddeld 63 jaar ±11,9) werden geïncludeerd. Na histologische beoordeling werd 73% gedownstaged naar niet-dysplastisch BO (NDBO) of onbepaald voor dysplasie (IND). In 27% werd de initiële diagnose LGD bevestigd. Endoscopische follow-up werd uitgevoerd bij 264 patiënten (90%) met een mediane follow-up van 39 maanden (IQR 16-72). Voor bevestigde LGD was het risico op HGD/OAC 9,1% per patiënt-jaar. Patiënten die werden gedownstaged naar NDBO of IND hadden een maligne progressierisico van respectievelijk 0,6% en 0,9% per patiënt-jaar.

Conclusies

Bevestigde LGD in BO heeft een duidelijk verhoogd risico op maligne progressie. Echter, de overgrote meerderheid van de patiënten met LGD in de gemeenschap zal na beoordeling door deskundigen worden gedownstaged en heeft een laag progressierisico. Daarom moeten alle BO-patiënten met LGD een deskundige histologische beoordeling van de diagnose ondergaan voor een adequate risicostratificatie.

JAMA. 2014;311:1209-1217

Radiofrequency Ablation vs Endoscopic Surveillance for Patients With Barrett Esophagus and Low-Grade Dysplasia A Randomized Clinical Trial

K. Nadine Phoa, MD; Frederike G. I. van Vilsteren, MD; Bas L. A. M.Weusten, MD; Raf Bisschops, MD; Erik J. Schoon, MD; Krish Ragunath, MD; Grant Fullarton, MD; Massimiliano Di Pietro, MD; Narayanasamy Ravi, MD; Mike Visser, MD; G. Johan Offerhaus, MD; Cees A. Seldenrijk, MD; Sybren L. Meijer, MD; Fiebo J.W. ten Kate, MD; Jan G. P. Tijssen, PhD; Jacques J. G. H.M. Bergman, MD, PhD

Importantie

Barrett-slokdarm met laaggradige dysplasie is geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van oesofagus adenocarcinoom, een kanker met een snel stijgende incidentie in de westerse wereld.

Doel

Om te onderzoeken of endoscopische radiofrequente ablatie de snelheid van neoplastische progressie zou kunnen verminderen.

Ontwerp, Setting, and Participants

Multicenter gerandomiseerde klinische studie waarin 136 patiënten werden opgenomen met een bevestigde diagnose van Barrett-oesofagus met laaggradige dysplasie op 9 Europese locaties tussen juni 2007 en juni 2011. De follow-up van de patiënten eindigde in mei 2013.

Interventies

Patiënten die in aanmerking kwamen, werden willekeurig toegewezen in een 1:1 verhouding aan ofwel endoscopische behandeling met radiofrequente ablatie (ablatie) of endoscopische bewaking (controle). Ablatie werd uitgevoerd met het ballonapparaat voor circumferentiële ablatie van de slokdarm of het focale apparaat voor gerichte ablatie, met een maximum van 5 sessies toegestaan.

Belangrijkste uitkomsten en maatregelen

Het primaire resultaat was neoplastische progressie naar hooggradige dysplasie of adenocarcinoom gedurende een follow-up van 3 jaar sinds de randomisatie. Secundaire uitkomsten waren volledige eradicatie van dysplasie en intestinale metaplasie en bijwerkingen.

Resultaten

Achtenzestig patiënten werden gerandomiseerd om ablatie te krijgen en 68 om controle te krijgen. Ablatie verminderde het risico van progressie naar hooggradige dysplasie of adenocarcinoom met 25,0%(1,5% voor ablatie vs 26,5% voor controle; 95%CI, 14,1%-35,9%; P < .001) en het risico van progressie naar adenocarcinoom met 7,4%(1,5% voor ablatie vs 8,8% voor controle; 95%CI, 0%-14,7%; P = .03). Onder patiënten in de ablatiegroep trad volledige eradicatie op bij 92,6% voor dysplasie en 88,2% voor intestinale metaplasie, vergeleken met 27,9% voor dysplasie en 0,0% voor intestinale metaplasie onder patiënten in de controlegroep (P < .001). Behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen traden op bij 19,1% van de patiënten die ablatie ondergingen (P < .001). De meest voorkomende bijwerking was strictuur, die optrad bij 8 patiënten die ablatie kregen (11,8%), en die alle werden opgelost door endoscopische dilatatie (mediaan, 1 sessie). De data and safety monitoring board adviseerde een vroegtijdige beëindiging van het onderzoek vanwege de superioriteit van ablatie voor het primaire resultaat en de mogelijkheid van problemen met de veiligheid van de patiënt als het onderzoek zou worden voortgezet.

Conclusies en relevantie

In deze gerandomiseerde studie van patiënten met Barrett-oesofagus en een bevestigde diagnose van laaggradige dysplasie, resulteerde radiofrequente ablatie in een verminderd risico van neoplastische progressie gedurende 3 jaar follow-up.

Gastroenterology 2015;online (doi:10.1053/j.gastro.2015.04.013.)

Radiofrequency Ablation is Associated with Decreased Neoplastic Progression in Patients with Barrett’s Esophagus and Confirmed Low-Grade Dysplasia

Aaron J. Small, MD, MSCE, James L. Araujo, MD, Cadman L. Leggett, MD, Aaron H. Mendelson, MD, Anant Agarwalla, MD, Julian A. Abrams, MD, MPH, Charles J. Lightdale, MD, Timothy C. Wang, MD, Prasad G. Iyer, MD, MS, Kenneth K. Wang, MD, Anil K. Rustgi, MD, Gregory G. Ginsberg, MD, Kimberly A. Forde, MD, MHS, Phyllis A. Gimotty, PhD, James D. Lewis, MD, MSCE, Gary W. Falk, MD, MS, Meenakshi Bewtra, MD, MPH, PhD

Achtergronden &Doelstellingen

Barrett’s slokdarm (BE) met laaggradige dysplasie (LGD) kan zich ontwikkelen tot hooggradige dysplasie (HGD) en oesofageaal adenocarcinoom (EAC). Radiofrequente ablatie (RFA) is een effectieve behandeling gebleken voor LGD in klinische studies, maar de effectiviteit in de klinische praktijk is onduidelijk. Wij vergeleken het percentage progressie van LGD na RFA met dat van alleen endoscopisch toezicht in de klinische routinepraktijk.

Methoden

We voerden een retrospectieve studie uit van patiënten die ofwel RFA (n=45) ofwel endoscopisch toezicht (n=125) ondergingen voor LGD, bevestigd door ten minste 1 deskundige patholoog, van oktober 1992 tot december 2013 in 3 medische centra in de VS. Cox regressie analyse werd gebruikt om de associatie tussen progressie en RFA te beoordelen.

Resultaten

Data werden verzameld over mediane follow-up periodes van 889 dagen (inter-kwartiel range, 264-1623 dagen) na RFA en 848 dagen (inter-kwartiel range, 322-2355 dagen) na surveillance endoscopie (P=.32). Het jaarlijkse percentage van progressie naar HGD of EAC was 6,6% in de bewakingsgroep en 0,77% in de RFA-groep. Het risico van progressie naar HGD of EAC was significant lager bij patiënten die RFA ondergingen dan bij degenen die surveillance ondergingen (aangepaste hazard ratio, 0,06; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,008-0,48).

Conclusies

Onder patiënten met BE en bevestigde LGD waren de percentages van progressie naar een gecombineerd eindpunt van HGD en EAC lager bij degenen die met RFA werden behandeld dan bij onbehandelde patiënten. Hoewel selectiebias niet kan worden uitgesloten, leveren deze bevindingen aanvullend bewijs voor het gebruik van endoscopische ablatietherapie voor LGD.

Wat u moet weten

Laaggradige dysplasie (laaggradige intra-epitheliale neoplasie, LGIN) is histopathologisch moeilijk te onderscheiden van ontsteking. De interobserver variantiecijfers laten gewoonlijk kappa-waarden onder 0,4 (1-5) zien, hetgeen een slecht niveau van interobserver variantie betekent. De onderzoeksgroep in Amsterdam toonde in een eerdere studie al aan dat onder 147 LGIN-diagnoses uit pathologiepraktijken, herbeoordeling door gespecialiseerde gastro-intestinale pathologen de bevindingen slechts in 15% van de gevallen bevestigde. Onder deze 15% van de patiënten ontwikkelde echter 85% tijdens de daaropvolgende follow-up (met een gemiddelde van 9 jaar) neoplasieën van hogere graad (hooggradig IN of carcinoom); dit was slechts het geval bij 4,6% van de overige 85% van de patiënten (6).

Deze multicenter studie uit Amsterdam toont aan dat histopathologisch bevestigde LGIN een jaarlijks progressierisico heeft van 9,1% (7). In totaal 293 LGIN-patiënten van wie de casus werd voorgelegd aan een panel van deskundige pathologen, werden opnieuw beoordeeld, en de diagnose werd bevestigd in 27%, een iets groter percentage. Tijdens de gemiddelde follow-up periode (36 maanden, met een follow-up percentage van 90%), ontwikkelden de patiënten met een bevestigde diagnose 10 maal vaker neoplasieën van een hogere graad dan de overige patiënten (0,6-0,9% per jaar). Er waren echter slechts rudimentaire bevindingen beschikbaar voor de initiële en follow-up endoscopieën in elk geval (datum, “endoscopische herkenningspunten,” aantal biopsieën), zodat het niet duidelijk is hoeveel patiënten endoscopisch zichtbare laesies hadden – een van de weinige zwakke punten in de studie. Het mediane aantal follow-up endoscopieën was 2, en met een gemiddelde Barrett-segmentlengte van 4 cm werden acht biopsieën genomen, zodat de richtlijnen goed werden nageleefd.

Of patiënten met Barrett’s en LGIN moeten worden behandeld, hangt dus in beslissende mate af van de vraag of de histopathologische bevindingen worden bevestigd door een second opinion. Daarnaast speelt ook het endoscopisch uiterlijk een rol (hoewel dit in de studies uit Amsterdam niet wordt besproken). De resultaten van een gerandomiseerde studie uit Amsterdam die een jaar geleden werd gepubliceerd, laten zien dat radiofrequente ablatie van Barrett’s bij aanwezigheid van bevestigde LGIN de progressiegraad beslissend vertraagt (8). Overigens werden patiënten met endoscopisch zichtbare laesies uitgesloten. De gedetailleerde resultaten zijn als volgt:

	Ablatiegroep (n = 68)	Controles (n = 68)	Risicoreductie
Progressie naar HGIN/carcinoom	1.5%	26,5%	25%
Progressie naar carcinoom	1.5%	8.8%	7.4%
	Beide verschillen zijn significant
Behandelingssucces in de RFA-groep (mediaan van drie sessies)
Volledige eradicatie	Dysplasie aanvankelijk		92.6%
	Dysplasie en Barrett’s aanvankelijk		88,2%
	Dysplasie tijdens de follow-up		98,0%	.4%
	Dysplasie en Barrett’s tijdens de follow-up		90.0%

Om dit te nuanceren moet echter worden vermeld dat de goede resultaten van de Amsterdamse groep en hun onderzoekspartners niet door alle groepen zijn bevestigd. In het routinewerk zijn de ablatiepercentages lager en de recidiefpercentages hoger (9-14), en in de studies met goede resultaten op lange termijn blijkt soms uit de kleine lettertjes dat 55% van de patiënten een herhaalde radiofrequentiebehandeling ondergingen nadat het eindpunt was bereikt, zonder histologische bevestiging in 62% van deze gevallen (15). Indien constante nabehandeling wordt gegeven, zijn de resultaten natuurlijk beter.

Deze resultaten zijn nu bevestigd in een retrospectieve, niet-gerandomiseerde studie in de VS, zij het met een vrij sterke daling van de betrokken graad van bewijs. Het is verrassend dat deze relatief kleine retrospectieve en niet-gerandomiseerde multicenter studie over een periode van 11 jaar van drie Amerikaanse centra werd aanvaard door het tijdschrift Gastroenterology. Over een follow-up periode van slechts 2,5 jaar bedroegen de progressie percentages 6,6% (LGIN, n = 45) tegenover 0,8% (controles, n = 123). Voor zover uit de bevindingen kan worden opgemaakt, hadden drie patiënten in de ablatiegroep en 13 in de controlegroep focale nodulaire laesies op endoscopie, en sommige ondergingen ook EMR; deze patiënten hadden eigenlijk moeten worden uitgesloten. Dit was dus een methodologisch nogal zwakke bevestiging van het bewijs, hoewel de resultaten in dezelfde richting wijzen.

1. Wani S, Falk GW, Post J, et al. Risk factors for progression of low-grade dysplasia in patients with Barrett’s esophagus. Gastroenterology 2011;141:1179-86, 1186
2. Skacel M, Petras RE, Gramlich TL, et al. The diagnosis of low-grade dysplasia in Barrett’s esophagus and its implications for disease progression. Am J Gastroenterol2000;95:3383-7.
3. Wani S, Mathur SC, Curvers WL, et al. Greater interobserver agreement by endoscopic mucosal resection than biopsy samples in Barrett’s dysplasia. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:783-8.
4. Coco DP, Goldblum JR, Hornick JL, et al. Interobserver variability in the diagnosis of crypt dysplasia in Barrett esophagus. Am J Surg Pathol 2011;35:45-54.
5. Voltaggio L, Montgomery EA, Lam-Himlin D. A clinical and histopathologic focus on Barrett esophagus and Barrett-related dysplasia. Arch Pathol Lab Med. 2011 Oct;135(10):1249-60.
6. Curvers WL, ten Kate FJ, Krishnadath KK, Visser M, Elzer B, Baak LC, Bohmer C, Mallant-Hent RC, van Oijen A, Naber AH, Scholten P, Busch OR, Blaauwgeers HG, Meijer GA, Bergman JJ. Low-grade dysplasia in Barrett’s esophagus: overdiagnosed and underestimated. Am J Gastroenterol. 2010 Jul;105(7):1523-30. Epub 2010 May 11.
7. Duits LC, Phoa KN, Curvers WL, Ten Kate FJ, Meijer GA, Seldenrijk CA, Offerhaus GJ, Visser M, Meijer SL, Krishnadath KK, Tijssen JG, Mallant-Hent RC, Bergman JJ. Barrett’s oesophagus patiënten met laaggradige dysplasie kunnen accuraat worden gestratificeerd op risico na histologische beoordeling door een expert pathologie panel.Gut. 2015 May;64(5):700-6. Epub 2014 Jul 17.
8. Phoa KN, van Vilsteren FG, Weusten BL, Bisschops R, Schoon EJ, Ragunath K, Fullarton G, Di Pietro M, Ravi N, Visser M, Offerhaus GJ, Seldenrijk CA, Meijer SL, ten Kate FJ, Tijssen JG, Bergman JJ. Radiofrequency ablation vs endoscopic surveillance for patients with Barrett esophagus and low-grade dysplasia: a randomized clinical trial. JAMA. 2014 Mar 26;311(12):1209-17.
9. Orman ES, Li N, Shaheen NJ. Werkzaamheid en duurzaamheid van radiofrequente ablatie voor Barrett’s Esophagus: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Oct;11(10):1245-55. doi: 10.1016/j.cgh.2013.03.039. Epub 2013 May 2.
10. Lee JK, Cameron RG, Binmoeller KF, Shah JN, Shergill A, Garcia-Kennedy R, Bhat YM. Recidief van subsquameuze dysplasie en carcinoom na succesvolle endoscopische en radiofrequente ablatietherapie voor dysplastische Barrett’s oesofagus. Endoscopie. 2013 Jul;45(7):571-4. doi: 10.1055/s-0032-1326419. Epub 2013 Apr 16.
11. Gupta M, Iyer PG, Lutzke L, Gorospe EC, Abrams JA, Falk GW, Ginsberg GG, Rustgi AK, Lightdale CJ, Wang TC, Fudman DI, Poneros JM, Wang KK. Recidief van oesofageale intestinale metaplasie na endoscopische mucosale resectie en radiofrequente ablatie van Barrett’s oesofagus: resultaten van een US Multicenter Consortium. Gastroenterology. 2013 Jul;145(1):79-86.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.03.008. Epub 2013 Mar 15.
12. Guarner-Argente C, Buoncristiano T, Furth EE, Falk GW, Ginsberg GG. Long-term outcomes of patients with Barrett’s esophagus and high-grade dysplasia or early cancer treated with endoluminal therapies with intention to complete eradication. Gastrointest Endosc. 2013 Feb;77(2):190-9. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.013.
13. Dulai PS, Pohl H, Levenick JM, Gordon SR, MacKenzie TA, Rothstein RI. Radiofrequency ablation for long- and ultralong-segment Barrett’s esophagus: a comparative long-term follow-up study. Gastrointest Endosc. 2013 Apr;77(4):534-41. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.021. Epub 2013 Jan 3.
14. Orman ES, Kim HP, Bulsiewicz WJ, Cotton CC, Dellon ES, Spacek MB, Chen X, Madanick RD, Pasricha S, Shaheen NJ. Intestinal metaplasia recursently infrequently in patients successfully treated for Barrett’s esophagus with radiofrequency ablation. Am J Gastroenterol. 2013 Feb;108(2):187-95; quiz 196. doi: 10.1038/ajg.2012.413. Epub 2012 Dec 18.
15. Shaheen NJ, Overholt BF, Sampliner RE, Wolfsen HC, Wang KK, Fleischer DE, Sharma VK, Eisen GM, Fennerty MB, Hunter JG, Bronner MP, Goldblum JR, Bennett AE, Mashimo H, Rothstein RI, Gordon SR, Edmundowicz SA, Madanick RD, Peery AF, Muthusamy VR, Chang KJ, Kimmey MB, Spechler SJ, Siddiqui AA, Souza RF, Infantolino A, Dumot JA, Falk GW, Galanko JA, Jobe BA, Hawes RH, Hoffman BJ, Sharma P, Chak A, Lightdale CJ. Duurzaamheid van radiofrequente ablatie bij Barrett’s slokdarm met dysplasie. Gastroenterology. 2011 Aug;141(2):460-8. doi: 10.1053/j.gastro.2011.04.061. Epub 2011 May 6.