WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de rubriek “VOORZORGSMAATREGELEN”

VoorZORGSMAATREGELEN

Anafylaxie

Tijdens klinische onderzoeken die voorafgingen aan het in de handel brengen, werd anafylaxie gemeld met een frequentie van 6.5% (8/123) van de patiënten die elke 2 weken met KRYSTEXXA werden behandeld en 4,8% (6/126) voor de toedieningsvorm elke 4 weken. Er waren geen gevallen van anafylaxie bij patiënten die placebo kregen. Anafylaxie trad meestal op binnen 2 uur na de behandeling. Diagnostische criteria voor anafylaxie waren betrokkenheid van huid of slijmvliesweefsel en een aantasting van de luchtwegen en/of verlaagde bloeddruk met of zonder bijbehorende symptomen, en een verband in de tijd met de injectie met KRYSTEXXA of placebo zonder een andere aanwijsbare oorzaak. Manifestaties waren piepende ademhaling, peri-oraal of linguaal oedeem, ofhemodynamische instabiliteit, met of zonder huiduitslag of urticaria. De gevallen deden zich voor bij patiënten die werden voorbehandeld met een of meer doses oraal antihistaminicum, een intraveneus corticosteroïd en/of acetaminofen. Deze voorbehandeling kan symptomen of tekenen van anafylaxie hebben afgestompt of verdoezeld en daarom kan de gerapporteerde frequentie een onderschatting zijn.

KRYSTEXXA moet worden toegediend in een gezondheidszorgomgeving door zorgverleners die bereid zijn anafylaxie te behandelen. Patiënten moeten worden voorbehandeld met antihistaminica en corticosteroïden.Anafylaxie kan optreden bij elke infusie, ook bij een eerste infusie, en manifesteert zich in het algemeen binnen 2 uur na de infusie. Patiënten dienen na toediening van KRYSTEXXA gedurende een passende periode nauwlettend te worden gecontroleerd op anafylaxie. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de symptomen en tekenen van anafylaxie en geïnstrueerd te worden om onmiddellijk medische zorg te zoeken indien anafylaxie optreedt na ontslag uit de gezondheidszorg.

Het risico op anafylaxie is hoger bij patiënten bij wie de urinezuurspiegel stijgt tot boven de 6 mg/dL, vooral wanneer 2 opeenvolgende niveaus boven de 6 mg/dL worden waargenomen. Controleer de serumurinezuurspiegel voorafgaand aan infusies en overweeg de behandeling te staken als de spiegel stijgt tot boven de 6 mg/dL. Vanwege de mogelijkheid dat gelijktijdig gebruik van orale uraatverlagende therapie en KRYSTEXXA de stijging van de serumurinezuurspiegels kan afremmen, wordt aanbevolen dat patiënten vóór het starten van KRYSTEXXA stoppen met orale uraatverlagende medicatie en geen behandeling met orale uraatverlagende middelen instellen terwijl zij KRYSTEXXA gebruiken.

Infusiereacties

Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken vóór het in de handel brengen werden infusiereacties gemeld bij 26% van de patiënten die werden behandeld met KRYSTEXXA 8 mg om de 2 weken, en bij 41% van de patiënten die werden behandeld met KRYSTEXXA 8 mg om de 4 weken, vergeleken met 5% van de patiënten die werden behandeld met placebo. Deze infusiereacties traden op bij patiënten die werden voorbehandeld met een oraal antihistaminicum, intraveneus corticosteroïd en/of acetaminofen.Deze voorbehandeling kan de symptomen of tekenen van infusiereacties hebben afgestompt of verdoezeld en daarom kan de gerapporteerde frequentie een onderschatting zijn.

Manifestaties van deze reacties waren onder meer urticaria (frequentie van 10,6%), dyspneu (frequentie van 7,1%), ongemak op de borst (frequentie van 9,5%), pijn op de borst (frequentie van 9,5%), erytheem (frequentie van 9,5%), en pruritus (frequentie van 9,5%). Deze verschijnselen overlappen met de symptomen van anafylaxie, maar kwamen bij een bepaalde patiënt niet samen voor om te voldoen aan de klinische criteria voor het stellen van de diagnose anafylaxie. Infusiereacties zouden het gevolg zijn van het vrijkomen van verschillende mediatoren, zoals cytokinen. Infusiereacties traden op elk moment tijdens een behandelingskuur op, waarbij ongeveer 3% optrad bij de eerste infusie, en ongeveer 91% optrad tijdens de infusie.

KRYSTEXXA dient in een gezondheidszorgsetting te worden toegediend door zorgverleners die bereid zijn infusiereacties te behandelen. Patiënten dienen te worden voorbehandeld met antihistaminica en corticosteroïden.KRYSTEXXA dient langzaam te worden geïnfundeerd gedurende niet minder dan 120 minuten. In geval van een infusiereactie dient de infusie te worden vertraagd, of te worden gestopt en opnieuw te worden gestart met een langzamere snelheid.

Het risico van een infusiereactie is hoger bij patiënten bij wie de urinezuurspiegel stijgt tot boven de 6 mg/dL, vooral wanneer 2 opeenvolgende niveaus boven de 6 mg/dL worden waargenomen. Controleer de serumurinezuurspiegel voorafgaand aan infusies en overweeg de behandeling te staken indien de spiegel stijgt tot boven de 6 mg/dL. Vanwege de mogelijkheid dat gelijktijdig gebruik van orale uraatverlagende therapie en KRYSTEXXA de stijging van serumurinezuurspiegels kan afremmen, wordt aanbevolen dat patiënten vóór het starten van KRYSTEXXA orale uraatverlagende medicatie staken en geen therapie met orale uraatverlagende middelen instellen terwijl zij KRYSTEXXA gebruiken.

G6PD-deficiëntie-geassocieerde hemolyse en methemoglobinemie

levensbedreigende hemolytische reacties en methemoglobinemie zijn gemeld met KRYSTEXXA bij patiënten met glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) deficiëntie. Vanwege het risico ophemolyse en methemoglobinemie, geen KRYSTEXXA toedienen aan patiënten met G6PD-deficiëntie . Screen patiënten met een risico op G6PD-deficiëntie voordat u met KRYSTEXXA begint. Patiënten van Afrikaanse, mediterrane (inclusief Zuid-Europese en Midden-Oosterse) en Zuid-Aziatische afkomst lopen bijvoorbeeld een verhoogd risico op G6PD-deficiëntie.

Goutopflakkeringen

Tijdens de gecontroleerde behandelingsperiode met KRYSTEXXA of placebo waren de frequenties van jichtopflakkeringen hoog in alle behandelingsgroepen, maar hoger bij behandeling met KRYSTEXXA gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling, en namen af in de daaropvolgende 3 maanden van de behandeling. De percentages patiënten met een flare gedurende de eerste 3 maanden bedroegen 74%, 81% en 51%, respectievelijk voor KRYSTEXXA 8 mg om de 2 weken, KRYSTEXXA 8 mg om de 4 weken, en placebo. De percentages patiënten met een jichtflare in de daaropvolgende 3 maanden waren 41%, 57% en 67% voor respectievelijk KRYSTEXXA 8 mg om de 2 weken, KRYSTEXXA 8 mg om de 4 weken en placebo. Patiënten kregen jichtopflakkeringsprofylaxe met colchicine en/of niet-steroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID’s) vanaf ten minste een week voor het ontvangen van KRYSTEXXA.

Jichtopflakkeringen kunnen optreden na het starten van KRYSTEXXA. Een toename van jichtopflakkeringen wordt vaak waargenomen na het starten van anti-hyperurikemische therapie, als gevolg van veranderende serumurinezuurspiegels die resulteren in mobilisatie van uraat uit weefselafzettingen. Profylaxe van jichtopflakkeringen met een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) of colchicine wordt aanbevolen vanaf ten minste 1 week voor het begin van de behandeling met KRYSTEXXA en gedurende ten minste 6 maanden, tenzij dit medisch gecontra-indiceerd is of niet wordt verdragen.KRYSTEXXA hoeft niet te worden gestaakt vanwege een jichtopflakkering. De jichtopflakkering dient gelijktijdig te worden behandeld zoals aangewezen voor de individuele patiënt.

Congestief hartfalen

KRYSTEXXA is niet formeel onderzocht bij patiënten met congestief hartfalen, maar bij sommige patiënten in de klinische onderzoeken trad exacerbatie op. Tijdens de onderzoeken deden zich twee gevallen van congestief hartfalen-exacerbatie voor bij patiënten die elke 2 weken met KRYSTEXXA 8 mg werden behandeld. Er werden geen gevallen gemeld bij patiënten die met placebo werden behandeld. Vier proefpersonen hadden exacerbaties van reeds bestaand congestief hartfalen terwijl ze KRYSTEXXA 8 mg om de 2 weken kregen tijdens de open-label verlengingsstudie.

Wees voorzichtig bij het gebruik van KRYSTEXXA bij patiënten met congestief hartfalen en volg de patiënten nauwgezet na de infusie.

Herbehandeling met KRYSTEXXA

Er zijn geen gecontroleerde onderzoeksgegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van herbehandeling met KRYSTEXXA na het stoppen van de behandeling gedurende langer dan 4 weken. Vanwege de immunogeniciteit van KRYSTEXXA kunnen patiënten die opnieuw worden behandeld een verhoogd risico lopen op anafylaxie en infusiereacties. Daarom moeten patiënten die opnieuw worden behandeld na een medicijnvrij interval zorgvuldig worden gecontroleerd.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid

Langetermijnstudies op dieren zijn niet uitgevoerd om het carcinogene potentieel van pegloticase te evalueren.

Het genotoxische potentieel van pegloticase is niet geëvalueerd.

Er was geen bewijs van aantasting van de vruchtbaarheid bij pegloticase doses tot 40 mg/kg (ongeveer 50 maal de MRHD op mg/m2 basis) om de dag bij ratten.

Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

zwangerschap

Samenvatting van de risico’s

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies met KRYSTEXXA bij zwangere vrouwen.Op basis van voortplantingsstudies bij dieren werden geen structurele afwijkingen waargenomen toen pegloticase via onderhuidse injectie werd toegediend aan zwangere ratten en konijnen tijdens de periode van de organogenese bij doses tot respectievelijk 50 en 75 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD). Dalingen in gemiddelde foetale en pup lichaamsgewichten werden waargenomen bij ongeveer 50 en 75 keer de MRHD, respectievelijk.

Alle zwangerschappen hebben een achtergrondrisico van geboorteafwijkingen, verlies of andere ongunstige resultaten. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2% tot 4% en 15% tot 20%.

Data

Animal Data

In 2 afzonderlijke embryo-foetale ontwikkelingsstudies kregen zwangere ratten en konijnen peglotic gedurende de periode van de organogenese toegediend in doses tot respectievelijk ongeveer 50 en 75 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) (op mg/m2 basis bij maternale doses tot 40 en 30 mg/kg tweemaal per week, bij ratten en konijnen, respectievelijk). Bij ratten en konijnen werden geen aanwijzingen voor structurele afwijkingen waargenomen. Bij ratten en konijnen werden echter dalingen in het gemiddelde lichaamsgewicht van foetussen en jongen waargenomen bij ongeveer 50 en 75 maal de MRHD (op amg/m2 basis bij maternale doses tot 40 en 30 mg/kg om de andere dag, bij ratten en konijnen, respectievelijk). Er werden geen effecten op het gemiddelde lichaamsgewicht van de foetus waargenomen bij ongeveer 10 en 25 maal de MRHD bij respectievelijk ratten en konijnen (op amg/m2 basis bij maternale doses tot 10mg/kg tweemaal per week bij beide diersoorten).

Lactatie

Risicosamenvatting

Het is niet bekend of dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in humane melk. Daarom mag KRYSTEXXA niet worden gebruikt tijdens de borstvoeding, tenzij het duidelijke voordeel voor de moeder het onbekende risico voor de pasgeborene/zuigeling kan overwinnen.

Pediatrisch gebruik

De veiligheid en werkzaamheid van KRYSTEXXA bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Geriatrisch gebruik

Van het totale aantal patiënten dat in de gecontroleerde onderzoeken werd behandeld met KRYSTEXXA 8 mg om de 2 weken, was 34% (29 van 85) 65 jaar en ouder en 12% (10 van 85) was 75 jaar en ouder. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen oudere en jongere patiënten, maar een grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten. Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten van 65 jaar en ouder.

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een nierfunctiestoornis. In totaal 32% (27 van 85) van de met KRYSTEXXA 8 mg om de 2 weken behandelde patiënten had een creatinineklaring van ≤62,5mL/min. Er werden geen algemene verschillen in werkzaamheid waargenomen.