KBG syndroom (Orpha 2332; MIM 148050) werd voor het eerst beschreven in 1975 door Herrmann et al. als een nieuw “malformatie/retardatie syndroom” in drie families. Ontwikkelingsachterstand, korte gestalte, dysmorfe kenmerken, en macrodontie waren gemeenschappelijke bevindingen in deze families. De aandoening werd het KBG-syndroom genoemd naar de initialen van de achternamen van drie oorspronkelijke families. Hoewel oorspronkelijk beschreven als een autosomaal dominante aandoening, bleek uit latere rapporten dat mannen veel ernstiger getroffen waren dan vrouwen; daarom bleef jarenlang X-gebonden overerving een mogelijkheid. Latere families ondersteunden de autosomaal dominante overerving, die werd bevestigd door het aantonen van oorzakelijke ANKRD11 varianten in getroffen personen. Het is nog steeds onbekend waarom vrouwen minder ernstig getroffen zijn.

Epidemiologie

Er zijn meer dan 100 gevallen van het KBG-syndroom gerapporteerd. Aanvankelijk werd gedacht dat het KBG-syndroom vrij zeldzaam was, maar waarschijnlijk wordt het ondergediagnosticeerd vanwege de milde kenmerken. Kenmerken zijn meestal aanwezig bij de geboorte, maar kunnen moeilijk te herkennen zijn tot ontwikkelingsachterstanden duidelijk worden, of tot het doorkomen van blijvende tanden en kiezen. Ook is het waarschijnlijk dat dit syndroom minder vaak wordt gediagnosticeerd omdat de kenmerken niet ernstig zijn en vrij veel voorkomen bij andere aandoeningen. Het syndroom is pan-etnisch.

Klinische bevindingen en natuurlijke geschiedenis

Het volgende overzicht toont typische bevindingen van het KBG-syndroom:

Craniofaciale bevindingen (60-80% van de gerapporteerde individuen): Driehoekig gezicht, brachycephalie, synophrys en hypertelorisme. Een prominente hoge neusbrug, anteverted neusgaten, lang philtrum, en dunne bovenlip zijn ook gemeenschappelijk (Fig. 1).

Tandheelkundige bevindingen (85% van de gerapporteerde individuen): Macrodontie, vooral van de permanente maxillaire centrale snijtanden, is een belangrijke bevinding en is aanwezig bij de meeste maar niet alle getroffen personen. Dit wordt meestal gedefinieerd als groter dan of gelijk aan 10 mm bij mannen en 9,7 mm bij vrouwen. Gespleten tanden, schopvormige snijtanden, glazuurhypoplasie, oligodontie, tandkuilen en boventallige mamelons (afgeronde uitsteeksels op de snijkant van een snijtand) kunnen ook worden gezien (Fig. 2).

Skeletbevindingen (75% van de gerapporteerde individuen): Skeletafwijkingen komen vaak voor en zijn variabel bij de getroffen personen. De meest voorkomende zijn costovertebrale anomalieën. Een korte gestalte (minder dan -1 SD) wordt ook gezien bij meer dan de helft van de patiënten met het KBG-syndroom. Een vertraagde botleeftijd is een bijkomende bevinding. Een grote voorste fontanel met vertraagde sluiting kan ook worden gezien. Andere afwijkingen kunnen zijn: abnormale ribben, brachydactylie, clinodactylie, kyfose, scoliose, heupdysplasie, sternumafwijkingen, en Wormse botten in de schedel. (Fig. 3).

Neurologische bevindingen

Intellectuele vaardigheden op de kinderleeftijd (93% van de gemelde personen had een ontwikkelingsachterstand): Cognitieve vaardigheden kunnen nogal verschillen tussen individuen. De meeste patiënten hebben een zekere mate van ontwikkelingsachterstand, vooral op het gebied van spraak. Er zijn geen meldingen van regressie. De gemiddelde leeftijd voor lopen was 21 maanden. De gemiddelde leeftijd voor de eerste woordjes was 36 maanden. Sommige kinderen gaan naar gewone klassen, terwijl anderen speciaal onderwijs nodig hebben. Intellectuele capaciteiten op volwassen leeftijd: Het is niet ongewoon dat het verbale IQ het prestatie IQ overtreft. Het niveau van de handicap kan variëren van een lichte leerstoornis, vooral bij vrouwen, tot een matige verstandelijke handicap, vooral bij mannen. Het voltooien van een gewone middelbare school zonder extra ondersteuning lijkt zeldzaam te zijn; sommige gerapporteerde volwassenen hebben echter een handelsschool voltooid. Meer dan de helft had een baan en was zelfvoorzienend. Aanvallen (tot 50% van de gemelde personen): EEG-afwijkingen, met of zonder aanvallen zijn gemeld bij patiënten. De aanvangsleeftijd kan variëren van de kinderleeftijd tot de tienerleeftijd. Het type epilepsie is niet specifiek, hoewel tonisch-clonische aanvallen het meest voorkomen. Behandeling met anti-epileptica is in de meeste gevallen effectief gebleken. Veel patiënten hebben remissie van de symptomen na de adolescentie.

Hersenafwijkingen: Er zijn enkele hersenafwijkingen gerapporteerd, hoewel deze variabel zijn en niet zijn opgenomen als onderdeel van de voorgestelde diagnostische criteria. Deze afwijkingen omvatten cerebellaire vermis hypoplasie, vergrote cysterna magna, Chiari I malformatie, meningomyelocele, en periventriculaire nodulaire heterotopie. De frequentie van hersenanomalieën is niet vastgesteld in grote cohorten.

Psychiatrisch (50-70% van de gerapporteerde individuen): Gedragsproblemen komen vaak voor bij patiënten met het KBG-syndroom, hoewel ze variabel kunnen zijn. De mildere problemen kunnen slechte concentratie en onrustige beweging omvatten. Ernstiger problemen kunnen obsessies zijn, en verslechtering van het gedrag wanneer routines worden veranderd. Angst en verlegenheid zijn niet ongewoon, evenals meldingen van moeite met het begrijpen van sociale situaties. . Hoewel gedragsproblemen vaak voorkomen bij deze personen, is autismespectrumstoornis gemeld in variërende frequenties, wat duidt op een vertekening van de vaststelling: Het is aangetoond dat recurrente otitis media gehoorverlies kan veroorzaken bij sommige patiënten met KBG. Alle soorten gehoorverlies, geleidingsverlies, gemengd gehoorverlies en perceptief gehoorverlies, zijn gerapporteerd in associatie met de ziekte, waarbij geleidingsverlies de meest voorkomende is. Andere otolaryngolische problemen, zoals zachte gespleten gehemelte, bifide uvula, en velopharyngeal insufficiëntie zijn gemeld.

Gastro-intestinale bevindingen: Voedingsmoeilijkheden, gastro-oesofageale refluxziekte en constipatie zijn allemaal gemeld bij patiënten met het KBG-syndroom: Ondescended testikels zijn gemeld in 25-35% van de mannen. Verschillende oculaire bevindingen zijn gemeld met het KBG-syndroom. Hoewel ze niet gebruikelijk zijn, omvatten ze strabismus, congenitaal bilateraal cataract, hoge myopie, en megalocornea. Vergevorderde puberteit, waarvoor soms behandeling nodig is, is gemeld bij sommige individuen. Hartafwijkingen zijn gemeld in ongeveer 10-26% van de gevallen, met inbegrip van atriumseptumdefecten (ASD) en ventrikelseptumdefecten (VSD) onder anderen. Hypertrichose is ook gemeld.

Diagnose van KBG-syndroom

Een klinische diagnose van KBG-syndroom moet worden vermoed bij een individu met twee of meer van de bevindingen gemarkeerd door een asterisk OF één bevinding gemarkeerd door een asterisk met ten minste twee andere bevindingen:

• ▪ *Macrodontie van permanente bovenste centrale snijtanden

• ▪ *Ontwikkelingsachterstand of milde/matige verstandelijke handicap of leermoeilijkheden geassocieerd met gedragsproblemen

• ▪ *Karakteristiek gezichtsuiterlijk

• ▪ *Nabije vroeggeboorte

• ▪ *Post-post-geboorte klein postuur

• ▪ *1e graads familielid met KBG syndroom

• ▪ Geleidingsgehoorverlies door recidiverende otitis media

• ▪ Palatinale afwijkingen

• ▪ Haarbevindingen (bijv. lage haarlijn, grof haar)

• ▪ Vertraagde botleeftijd (>2SD onder het gemiddelde)

• ▪ Grote voorste fontanel met vertraagde sluiting

• ▪ Handbewegingen

• ▪ Costovertebrale anomalieën

• ▪ Scoliose

• ▪ EEG-afwijkingen met of zonder epileptische aanvallen

• ▪ Voedingsproblemen

• ▪ Cryptorchidisme bij mannen

Een pathogene of waarschijnlijk pathogene DNA-variant waarbij het ANKRD11-gen betrokken is, bevestigt de diagnose. Afwezigheid van een ANKRD11-mutatie sluit de diagnose KBG-syndroom niet uit.

Etiologie

Enkele nucleotide varianten en kleine indels binnen ANKRD11 maken ongeveer 83% uit van de pathogene varianten en grotere kopiegetalvarianten (meestal deleties) waarbij ANKRD11 betrokken is en die met chromosomale microarrays kunnen worden opgespoord, maken ongeveer 17% uit.

Er zijn momenteel geen definitieve genotype-fenotype correlaties. Voorlopig bewijs suggereert dat personen met een microdeletie waarbij alleen ANKRD11 betrokken is, minder neurologische betrokkenheid hebben dan intragene mutatiedragers. Personen met een grotere deletie, die ANKRD11 en andere omliggende genen omvat, lijken een verhoogd risico op neurobehaviorale afwijkingen te hebben. Het is ook gezien dat individuen met microdeleties een hogere incidentie van aangeboren hartafwijkingen, astigmatisme en trombocytopenie hebben dan die met intragene mutaties .

Het syndroom wordt verondersteld volledig penetrant te zijn met variabele expressiviteit. Om onbekende redenen hebben mannen de neiging ernstiger getroffen te zijn dan vrouwen. Intra-familiaire variabiliteit wordt vaak gemeld .

Differentiële diagnose

Hoewel veel kenmerken vanaf de geboorte aanwezig zijn, kan het moeilijk zijn om de diagnose te stellen vanwege de milde of vage kenmerken die overlappen met andere syndromen . Het milde Cornelia de Lange syndroom (CdLS) heeft veel vergelijkbare bevindingen, waaronder de gelaatstrekken, ontwikkelingsachterstand, groeiachterstand, gehoorverlies, en cryptorchidisme. Echter, personen met CdLS hebben meestal een kleinere hoofdomtrek en een grotere mate van verstandelijke beperking. Het Russell Silver syndroom (RSS) heeft ook overlap met het KBG syndroom, met gelijkaardige gelaatstrekken, ontwikkelingsachterstand, groeiachterstand, en cryptorchidisme. Echter, personen met RSS hebben meestal een prenatale groeiachterstand en asymmetrie van de ledematen. Het Aarskog syndroom vertoont gelijkaardige kenmerken als het KBG syndroom, met inbegrip van een klein gestalte, gelaatstrekken, macrodontie, brachydactylie, vertebrale anomalieën en cryptorchidie. Deze individuen hebben echter meestal een normaal IQ en een karakteristiek shawl scrotum.

ANKRD11 moleculaire karakterisering

Intragenische varianten en microdeleties waaronder ANKRD11 zijn gemeld om te resulteren in KBG-syndroom. Negenenzeventig van de 86 eerder gerapporteerde ANKRD11 varianten in patiënten met het KBG-syndroom zijn truncerende en de meerderheid van deze clustert naar het negende exon (NM_013275.5), met slechts een handvol recurrente mutaties die tot op heden zijn gemeld (Fig. 4, Additional file 1: Tabel S1). Slechts vier missense ANKRD11 varianten zijn gerapporteerd als oorzaak van het KBG syndroom (Fig. 4, Additional file 1: Tabel S1). Echter, het fenotype was mild of afwezig bij sommige heterozygoten met missense varianten; missense varianten moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Het bevestigen van de causaliteit van zeldzame missense varianten vereist meerdere niet-verwante getroffen individuen met dezelfde variant of co-segregatie van varianten met het fenotype in familiaire gevallen. Een de novo missense variant bij een persoon met een hoge klinische verdenking ondersteunt de diagnose. De prevalentie van truncerende varianten wijst in de richting van haploinsufficiëntie als onderliggende oorzaak van de ziekte. Dit mechanisme wordt ondersteund door meldingen van microdeletie die resulteert in het volledige verlies van de coderende regio van ANKRD11 . Echter, een dominant-negatief werkingsmechanisme kan haploinsufficiëntie verdringen bij patiënten die een variant dragen die de N-terminus van het eiwit intact laat.

ANKRD11 is gelegen op de lange arm van chromosoom 16 en codeert voor het eiwit Ankyrin repeat domain-containing protein 11. ANKRD11 bevat vier domeinen: een ankyrin repeat domein, een transcriptie activatie domein, en twee transcriptie repressie domeinen (Fig.4). Eerdere rapporten tonen aan dat ANKRD11 voornamelijk naar de celkern lokaliseert. ANKRD11 interageert direct met het tumorsuppressoreiwit TP53, en er is aangetoond dat de abundantie ervan fluctueert tijdens de voortgang van de celcyclus. Het werkt ook als co-regulator. ANKRD11 interageert met p160 coactivators en verschillende HDAC corepressors, wat resulteert in de remming van ligand-afhankelijke transcriptionele activatie. Meer recent is aangetoond dat ANKRD11 de neurale ontwikkeling reguleert door histon acetylering en genexpressie te sturen.

Muis model

De muis ortholoog Ankrd11 heeft een 79% identiteit op aminozuur niveau met de menselijke ANKRD11. Een chemisch geïnduceerd (N-ethyl-N-nitrosourea; ENU) mutagenese screen leverde het Ankrd11Yod/+ allel op, een missense mutatie in een sterk geconserveerd residu (E2502K). De Ankrd11Yod/+ of Yoda muis werd gerapporteerd vóór de identificatie van ANKRD11 mutaties in het KBG-syndroom. De Yoda muizen vertonen craniofaciale anomalieën, waaronder misvormde neusbeenderen, verkorte snuiten en bredere schedels en zijn vergelijkbaar met de craniofaciale anomalieën gezien in het KBG-syndroom. De Yoda muizen vertonen ook neuro-anatomische perturbaties zoals neuronen misplaatst rond de laterale ventrikels en gedragsafwijkingen die vergelijkbaar zijn met die waargenomen bij mensen met het KBG-syndroom .

Clinische behandeling

Er zijn geen formele managementrichtlijnen gepubliceerd voor het KBG-syndroom. Na de eerste diagnose is het volgende voorgesteld:

• Cardiologie: doorverwijzing naar cardiologie voor echocardiogram

• Otolaryngologie: palatale beoordeling en regelmatige gehoortests

  • ○ indien otitis media recurrent is, moet KNO plaatsing van tympanostomiebuisjes overwegen

• Oogheelkunde: evaluatie voor bijziendheid, strabismus, en andere oculaire afwijkingen

• Tandheelkunde: evaluatie voor macrodontie, oligodontie en glazuurhypoplasie

• Neurologie: evalueren op abnormaal EEG of epileptische aanvallen

  • ○ epileptische aanvallen reageren meestal op behandeling met medicatie

• Endocrinologie: er zijn nieuwe aanwijzingen dat groeihormoon succesvol kan zijn bij de behandeling van korte gestalte. Verwijzing naar endocrinologie indien puberteitsproblemen aanwezig zijn

• Urologie: evalueren op niet ingedaalde testikels

• Voeding: diëtisten moeten worden geraadpleegd indien voedingsproblemen aanwezig zijn

• Therapieën: voor ontwikkelingsachterstand en gedragsproblemen. Interventies op school indien leerstoornissen aanwezig zijn.

Prognose

Cognitief: Het KBG-syndroom kan zeer variabel zijn wat betreft de cognitieve vaardigheden van de getroffen personen. Er zijn geen meldingen van regressie. De meeste kinderen hebben ondersteuning nodig in de klas, sommigen hebben speciaal onderwijs nodig. . Het afronden van een reguliere middelbare school zonder extra ondersteuning lijkt zeldzaam te zijn; maar sommige volwassenen hebben een handelsschool afgerond. Meer dan de helft had een baan en was zelfvoorzienend. Sommigen waren in staat om volledig onafhankelijk te leven, terwijl anderen enige hulp nodig hadden bij taken thuis, zoals financiën. Sommige getroffen vrouwen hebben kinderen gekregen en opgevoed met extra hulp van een echtgenoot of andere familieleden .

Bevingen: Veel patiënten hebben remissie van de symptomen na de adolescentie .

Groei: Een korte gestalte komt vaak voor, hoewel er steeds meer aanwijzingen zijn dat groeihormoon succesvol kan zijn bij de behandeling van een korte gestalte .