James Milne, later bekend als James Mill, werd geboren in Northwater Bridge, in de parochie Logie Pert, Angus, Schotland, als zoon van James Milne, een schoenmaker en kleine landbouwer. Zijn moeder, Isabel Fenton, van een familie die had geleden onder de Stuart-opstand, besloot dat hij een eersteklas opleiding moest krijgen, en na de parochieschool stuurden zij hem naar de Montrose Academy, waar hij bleef tot de ongewone leeftijd van zeventien en een half. Daarna ging hij naar de Universiteit van Edinburgh, waar hij zich onderscheidde als Grieks geleerde.

In oktober 1789 werd hij tot predikant van de Kerk van Schotland gewijd, maar hij had verder weinig succes. Volgens de Autobiografie van John Stuart Mill was zijn vader, hoewel “opgevoed in de geloofsbelijdenis van het Schotse Presbyterianisme, door zijn eigen studies en overwegingen er al vroeg toe gebracht niet alleen het geloof in de Openbaring te verwerpen, maar ook de grondslagen van wat gewoonlijk de Natuurlijke Religie wordt genoemd.” Van 1790 tot 1802, terwijl hij in zijn levensonderhoud voorzag door verschillende docentschappen, volgde hij ook verschillende historische en filosofische studies. Met weinig uitzicht op een carrière in Schotland, ging hij in 1802 naar Londen, in gezelschap van Sir John Stuart of Fettercairn, toen parlementslid voor Kincardineshire, en wijdde zich aan zijn literaire werk. Van 1803 tot 1806 was hij redacteur van een ambitieus tijdschrift, Literary Journal genaamd, dat een overzicht trachtte te geven van alle belangrijke afdelingen van de menselijke kennis. In deze periode was hij ook redacteur van de St James’s Chronicle, die door dezelfde eigenaar werd uitgegeven. In 1804 schreef hij een pamflet over de graanhandel, waarin hij pleitte tegen een tarief (of “bounty”) op de export van graan. In 1805 publiceerde hij een vertaling (met aantekeningen en citaten) van An Essay on the Spirit and Influence of the Reformation van Luther door Charles de Villers, en een aanval op de vermeende ondeugden van het pauselijke systeem. Tegen het einde van dit jaar begon hij te werken aan The History of British India, dat hem twaalf jaar zou bezighouden in plaats van de drie of vier die hij had verwacht.

In dat jaar trouwde hij ook met Harriet Burrow, wier moeder, een weduwe, wat toen bekend stond als een inrichting voor krankzinnigen in Hoxton, onderhield. Zij betrokken een huis in Pentonville waar hun oudste zoon John Stuart Mill in 1806 werd geboren.

In 1808 maakte hij kennis met Jeremy Bentham, die vijfentwintig jaar ouder was dan hij en vele jaren zijn belangrijkste metgezel en bondgenoot was. Hij nam Benthams principes in hun geheel over en besloot al zijn energie te steken in het uitdragen ervan aan de wereld. Tussen 1806 en 1818 schreef hij voor de Anti-Jacobin Review, de British Review en The Eclectic Review; maar het is niet mogelijk zijn bijdragen te traceren. In 1808 begon hij te schrijven voor de meer vooraanstaande Edinburgh Review, waaraan hij tot 1813 gestaag bijdroeg; zijn eerste bekende artikel was “Money and Exchange”. Hij schreef ook over Spaans Amerika, China, Francisco de Miranda, de Oost-Indische Compagnie en de persvrijheid. In de Annual Review voor 1808 zijn twee artikelen van hem te vinden – een “Review of Fox’s History”, en een artikel over “Bentham’s Law Reforms”, waarschijnlijk zijn eerste gepubliceerde bericht over Bentham. In 1811 werkte hij samen met William Allen (1770-1843), een Quaker en chemicus, in een tijdschrift genaamd de Philanthropist. Hij leverde ruime bijdragen aan elk nummer – zijn belangrijkste onderwerpen waren onderwijs, persvrijheid en gevangenisstraf (waaronder hij Benthams Panopticon uit de doeken deed). Hij haalde krachtig uit naar de Kerk in verband met de Bell en Lancaster controverse, en nam deel aan de discussies die leidden tot de oprichting van de Universiteit van Londen in 1825. In 1814 schreef hij een aantal artikelen, met daarin een uiteenzetting van het utilitarisme, voor het supplement bij de vijfde editie van de Encyclopædia Britannica, waarvan de belangrijkste die over “Jurisprudence”, “Prisons”, “Government” en “Law of Nations” waren.

The History of British India werd gepubliceerd in 1818, en had onmiddellijk een groot en blijvend succes. Het bracht een bijpassende verandering in het lot van de auteur teweeg, en in het jaar daarop werd hij aangesteld als ambtenaar in het Indiase Huis in de belangrijke afdeling van de Onderzoeker van Indiase Correspondentie. Hij klom geleidelijk op in de rangen totdat hij in 1830 werd benoemd tot hoofd van het bureau, met een salaris van £1900, dat in 1836 werd verhoogd tot £2000. Zijn grote werk over economie, de Elements of Political Economy, verscheen in 1821 (3e en herziene ed. 1825).

Van 1824 tot 1826 schreef Mill een aantal artikelen voor de Westminster Review, het orgaan van de Radicale Partij, waarin hij de Edinburgh en de Quarterly Reviews, en het kerkelijk establishment aanviel. In 1829 verscheen de Analysis of the Phenomena of the Human Mind. Van 1831 tot 1833 hield Mill zich veel bezig met de verdediging van de Oost-Indische Compagnie tijdens de controverse over de vernieuwing van haar handvest, waarbij hij uit hoofde van zijn ambt de woordvoerder van de Raad van Bestuur was. Voor de London Review, opgericht door Sir William Molesworth in 1834, schreef hij een opmerkelijk artikel getiteld “The Church and its Reform”, dat veel te sceptisch was voor die tijd en de Westminster Review schaadde. Mill zelf was atheïst. Zijn laatste gepubliceerde boek was het Fragment over Mackintosh (1835).