Het overgrote deel van de MAO-recepten betrof tranylcypromine en fenelzine, die tot op de dag van vandaag nog steeds de voorkeurs MAO-remmers zijn. Zo werden MAO-remmers de eerste klasse van antidepressiva die in het begin van de jaren 1960 op grote schaal werden gebruikt. In de jaren zestig en zeventig werden combinatiemedicijnen met antidepressiva en neuroleptische middelen populair. Een voorbeeld hiervan was Parstelin, een combinatie van tranylcypromine en trifluoperazine.

Het succes van MAO-remmers aan het eind van de jaren vijftig en het begin van de jaren zestig veranderde plotseling toen iproniazid in de VS van de markt werd gehaald vanwege bezorgdheid over hepatotoxiciteit. MAO-remmers werden snel vervangen door de TCA’s in de jaren 1960. Lpez-Muoz en Alamo1 suggereren dat het uit de handel nemen van deze geneesmiddelen vanwege hepatotoxiciteit en geelzucht een overreactie kan zijn geweest. Zij wijzen ook op het dramatische effect dat een “antidepressivum” had op de algemene houding ten opzichte van depressie.

Het feit dat een medicijn dat de monoamines in de hersenen veranderde een psychiatrische ziekte als depressie kon behandelen, suggereerde dat het werkingsmechanisme een chemische onevenwichtigheid zou kunnen zijn en niet een overwegend psychologische reactie. Hoewel bekend was dat ECT een krachtig antidepressivum effect had, duurde het tot de ontdekking van een farmacologisch antidepressivum voordat het fundamentele concept van een neurobiologische oorzaak voor depressie werd uitgekristalliseerd.

Pharmacologie

Het enzym monoamine oxidase bestaat in 2 subtypes, MAO-A en MAO-B. MAO-A metaboliseert serotonine en noradrenaline (NE), de monoamines die het nauwst in verband staan met depressie. MAO-B metaboliseert bij voorkeur dopamine en sporenaminen, waaronder fenethylamine. Tyramine wordt door zowel MAO-A als MAO-B gemetaboliseerd. Remming van MAO-B is niet effectief als antidepressivum omdat er geen direct effect is op het metabolisme van serotonine of NE. Om een antidepressief effect te krijgen, moet MAO-A in de hersenen worden geremd. De verhouding tussen MAO-A en MAO-B varieert in het hele lichaam. In de menselijke hersenen is de verhouding tussen MAO-A en MAO-B 25% tot 75%, terwijl in de lever de verhouding 50% tot 50% is. In de darm is de verhouding 80% tot 20%, en in de perifere adrenerge neuronen is de verhouding 90% tot 10%.2

MAO-remmers werken door de activiteit van MAO te remmen en de afbraak van monoamine neurotransmitters (serotonine en NE) te voorkomen, waardoor de beschikbaarheid ervan toeneemt. De remming kan reversibel of irreversibel zijn. Wanneer een MAO-remmer zich covalent bindt aan het enzym, wordt het onomkeerbaar geremd en wordt het enzym permanent gedeactiveerd.3 De enzymactiviteit kan niet worden hersteld totdat het lichaam het enzym vervangt door nieuwe enzymsynthese. Herstel van volledige activiteit kan tot 2 weken duren. Tranylcypromine en fenelzine, de meest voorgeschreven MAO-remmers, zijn niet-selectieve, irreversibele remmers van de isovormen MAO-A en MAO-B. Tranylcypromine werd oorspronkelijk ontwikkeld als amfetamineanaloog en heeft dus ook enige amfetamineachtige effecten.

De farmacokinetiek van beide geneesmiddelen is zeer verschillend. Caddy en collega’s4 constateerden dat fenelzine een halfwaardetijd van 2 uur heeft. Weber-Grandke en collega’s5 constateerden dat tranylcypromine bestaat als zowel een +-enantiomeer, met een halfwaardetijd van 0,75 uur, als een –enantiomeer, met een halfwaardetijd van 1,5 uur. Aangezien de activiteit echter optreedt door onomkeerbare remming van MAO, lijkt de farmacokinetiek van de concentratie van deze geneesmiddelen weinig verband te houden met het effect. MAO-remming blijft bestaan lang nadat het geneesmiddel uit het lichaam is geëlimineerd.

Kort na de introductie van MAO-remmers in de klinische praktijk in het begin van de jaren zestig werd de zeer ernstige bijwerking van een hypertensieve crisis waargenomen. De hypertensieve crisis werd aanvankelijk beschreven als een “kaaseffect”.6 Thans is bekend dat dit effect wordt veroorzaakt door en evenredig is met de hoeveelheid ingenomen tyramine. Tyramine is een krachtige vrijmaker van NE. Wanneer de MAO activiteit normaal is, kan het NE dat vrijkomt bij orale inname van tyramine gemetaboliseerd worden, inclusief metabolisme door MAO-A in de darmwand. Wanneer MAO echter wordt geremd, kan de hoeveelheid vrijgekomen NE de bloeddruk verhogen. De gemiddelde persoon kan ongeveer 400 mg tyramine innemen voordat overmatige stimulatie van adrenerge receptoren optreedt en de bloeddruk stijgt.7

Omdat MAO-remmers MAO-A en MAO-B remmen, wordt de gevoeligheid voor tyramine drastisch verhoogd als een MAO-remmer zoals tranylcypromine of fenelzine wordt toegediend voordat tyramine wordt ingenomen. De inname van voedsel met een hoog tyraminegehalte kan bij een patiënt met MAO-A en MAO-B remming een pressorreactie veroorzaken, dat wil zeggen een stijging van de systolische bloeddruk met 30 mm Hg of meer. Tyramine dat in de systemische circulatie ontsnapt, komt terecht bij noradrenerge sympathische neuronen, waar het de afgifte van NE veroorzaakt. Aangezien MAO-A wordt geremd, leidt het vrijkomen van NE tot een stijging van de bloeddruk. Bij patiënten die tranylcypromine of fenelzine hebben gekregen, is de hoeveelheid tyramine die veilig kan worden ingenomen waarschijnlijk minder dan 8 mg.7

De tyramine-kaasreactie, hypertensieve crises, en MAOI-diëten

Het aminozuur tyrosine (van het Griekse woord voor kaas, tyros) werd al in 1846 uit kaas geïsoleerd. Tegen 1911 was het bekend dat tyramine (afgeleid van tyrosine) de bloeddruk kon verhogen. Het was echter een reeks casusrapporten in de jaren 1960 die hypertensieve crises beschreven in verband met MAO-remmers die de relatie tussen MAOI en kaas op de voorgrond brachten en bijdroegen tot de snelle afname van het gebruik van MAO-remmers in een tijd van toenemende medicolegale gevoeligheid.6,8

Dit leidde ook tot de ontwikkeling van gedetailleerde dieetbeperkingen die niet altijd op bewijs waren gebaseerd. Uit een internationaal onderzoek dat begin jaren tachtig werd uitgevoerd, bleek dat maar liefst 70 beperkte voedingsmiddelen op verschillende MAOI-diëten voorkwamen.9 Shulman en collega’s10 voerden vervolgens een reeks systematische en zorgvuldig uitgevoerde tyramine-analyses uit die in combinatie met een literatuuronderzoek van gevalsbeschrijvingen leidden tot een drastisch eenvoudiger MAOI-dieet (tabel). Dit dieet tracht een evenwicht te vinden tussen de veiligheid van de patiënt en de therapietrouw – slechts enkele voedingsmiddelen zijn beperkt, zoals oude kazen en vleeswaren, tapbier, geconcentreerd gistextract (marmite), zuurkool en sojasauzen.

Huidige praktijk

Het gebruik van MAO-remmers is sinds de jaren zestig gedaald. Gegevens uit de gezondheidszorg van 1997 tot 2007 werden gebruikt in een observationele cohortstudie op bevolkingsniveau om trends in het voorschrijven en veiligheidsprofielen van MAO-remmers bij oudere volwassenen vast te stellen.11 In de periode van 10 jaar werden slechts 348 nieuwe doorlopende gebruikers van onomkeerbare MAO-remmers geïdentificeerd. De jaarlijkse incidentie van het voorschrijven van MAO-remmers (nieuwe gebruikers aan wie in het voorgaande jaar geen MAO-remmers waren voorgeschreven) daalde van 3,1 per 100.000 in 1997 tot 1,4 per 100.000 in 2006, terwijl de prevalentie (onder personen in Ontario aan wie MAO-remmers werden voorgeschreven) daalde van 400 in 1997 tot 216 in 2006. In 2002 werden antidepressiva als geheel in een stijgend tempo voorgeschreven (10.900 per 100.000 oudere volwassenen). In sterk contrast hiermee daalde het aantal voorschriften voor MAO-remmers in datzelfde jaar tot 21,3 per 100.000. Met andere woorden, slechts 1 van de 500 recepten voor antidepressiva voor oudere volwassenen was voor een MAO-remmer. Zoals verwacht, werden MAO-remmers voornamelijk gebruikt voor die oudere volwassenen die eerder veel andere antidepressiva en ECT hadden gebruikt.

Hoewel het gebruik van MAO-remmers als eerstelijnsbehandeling drastisch is afgenomen, zijn deze middelen in het klinische arsenaal gebleven voor refractaire depressie en atypische depressie. Winbiscus en collega’s12 hebben het bewijs voor het gebruik van MAO-remmers bij atypische depressie beoordeeld. Dit subtype van depressie wordt gedefinieerd door stemmingsreactiviteit en 2 van de volgende symptomen: gewichtstoename of hyperfagie, toegenomen slaap, subjectief gevoel van loodzware verlamming, en een persoonlijkheidstrek van overgevoeligheid voor afwijzing. Geschat wordt dat 30% van de patiënten met een unipolaire depressie kan voldoen aan de criteria voor atypische depressie.13

De grootste studie naar atypische depressie werd uitgevoerd door Quitkin en collega’s.14 Fenelzine bleek superieur te zijn aan de TCA amitriptyline voor atypische depressie bij meer dan 400 patiënten. Met behulp van een meta-analyse vonden Henkel en medewerkers15 een gemiddelde effectgrootte van 0,45 in het voordeel van MAO-remmers boven placebo en een bescheidener effectgrootte van 0,27 in het voordeel van MAO-remmers boven TCA’s, vergelijkbaar met de resultaten van Quitkin en collega’s.14

De veel geciteerde naturalistische STAR*D-studie (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) die in de VS werd uitgevoerd, voorzag in een opeenvolging van therapeutische opties, afhankelijk van de respons. De primaire uitkomstmaat in deze studie was remissie, gedefinieerd als een score van minder dan 7 op de Hamilton Depression Rating Scale. Het secundaire resultaat was respons, gedefinieerd als een vermindering van 50% op de Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QUIDS).

Van de 4 behandelingsniveaus in de studie, omvatte niveau 4 een overschakeling naar de MAO-remmer tranylcypromine of naar een combinatie van 2 antidepressiva, mirtazapine en venlafaxine. Respons- en remissiepercentages bleken niet-significant hoger te zijn in de combinatiegroep van antidepressiva dan in de tranylcyprominegroep. Het remissiepercentage voor de combinatie van antidepressiva was 14%, terwijl dit voor tranylcypromine slechts 7% was. Het responspercentage voor de combinatie van antidepressiva was 24%, vergeleken met slechts 12% voor tranylcypromine. Er waren significant minder uitvallers in de combinatiegroep van antidepressiva dan in de tranylcyprominegroep. Bij de 21 patiënten met atypische depressie was er geen significant verschil in respons tussen de twee groepen. De gemiddelde dosis voor tranylcypromine was 36,9 mg en de gemiddelde dosis voor de combinatie van antidepressiva was 210,3/95,2 mg. Al met al was dit een teleurstellend resultaat voor MAO-remmers.

Een opmerking van Wingo en Ghaemi 16 benadrukt echter het feit dat van de patiënten die naar de tranylcyprominegroep waren gerandomiseerd, 41% aan het onderzoek had deelgenomen vanwege eerdere medicatie-intolerantie in andere STAR*D trials, terwijl slechts 22% van de patiënten die naar de combinatie-antidepressivagroep waren gerandomiseerd een vergelijkbare medicatie-intolerantie had. Dit zou heel goed de verhoogde uitval voor tranylcypromine en de relatief slechte respons kunnen verklaren.

Professor Phillip Cowan, een vooraanstaand psychofarmacoloog van de Universiteit van Oxford, rapporteert zijn persoonlijke gunstige ervaring met het gebruik van tranylcypromine. Hoewel het wachten de moeite waard is, wijst hij op het praktische probleem van het gebruik van een MAO-remmer bij therapieresistente depressie – de noodzaak van een lange uitwasperiode om een mogelijk serotoninesyndroom te voorkomen. De wachttijd bedraagt 2 weken bij overschakeling van een SSRI en 5 weken bij overschakeling van fluoxetine. Deze tussenperiode vereist een nauwgezette follow-up met uitsluitend symptomatische behandeling.

Tabel

Sunnybrook Health Sciences Centre voedingsbeperkingen voor patiënten die MAO-remmers gebruiken

Recente richtlijnen en aanbevelingen

Twee recente artikelen maken melding van aanbevelingen voor een algoritmegestuurde behandeling van depressie, vergelijkbaar met die in de STAR*D trial. Spijker en Nolen17 vergeleken een Nederlands algoritme voor de behandeling van depressie met 4 andere richtlijnen, waaronder die van het Texas Medication Algorithm Project (TMAP), het Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT), het Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists (RANZCP), en de STAR*D-studie.

In de RANZCP-richtlijn worden MAO-remmers in het geheel niet genoemd. Het Nederlandse algoritme beveelt echter tranylcypromine aan als stap-4-behandeling en als stap-2-behandeling voor atypische depressie. De TMAP- en CANMAT-richtlijnen bevelen MAO-remmers aan als optie in stap 3.

In een Duitse studie werd een 10-stappen algoritme gebruikt dat bestaat uit antidepressiva monotherapie, lithium augmentatie, gecombineerde lithium- en MAO-therapie, en ten slotte ECT.18 De stappen 7 en 8 van het algoritme omvatten MAO-remmers in combinatie met lithium. In deze single-center prospectieve studie werd aangetoond dat algoritme-geleide therapie significant betere uitkomsten en minder frequente medicatiewijzigingen oplevert dan behandeling zoals gebruikelijk.

Dit algoritme maakt gebruik van lithium augmentatie gevolgd door lithium monotherapie. Als dit niet succesvol is, omvat de volgende stap het gebruik van een MAO-remmer (tranylcypromine) van 20 mg/d in combinatie met lithium. Als dat faalt, wordt 40 mg/d tranylcypromine in combinatie met lithium gebruikt. De onderzoekers suggereren dat een betere respons wellicht was bereikt met een hogere dosering tranylcypromine dan de maximale 40 mg/d die in dit algoritme wordt aanbevolen. Dit is vergelijkbaar met de zorgen voor de STAR*D trial waarin een gemiddelde dosis van 36,9 mg tranylcypromine werd gebruikt.

Een recent artikel van Fawcett19 weerspiegelt de persoonlijke mening van een andere ervaren en zeer gerespecteerde psychofarmacoloog. Vanwege de beperkte aantallen patiënten die beschikbaar zijn voor klinisch onderzoek, is begeleiding vaak afhankelijk van de persoonlijke ervaring van opinieleiders. Zijn ervaring is dat veel patiënten met een therapieresistente depressie in remissie kunnen komen wanneer zij een MAOI-kuur krijgen. Fawcett beschouwt een volledige kuur als ten minste 6 weken bij de maximaal getolereerde dosis. Hij geeft ook commentaar op de relatieve veiligheid van MAO-remmers. In meer dan 40 jaar heeft hij slechts één geval van hypertensie met hoofdpijn als gevolg van een dieet gehad, dat op kantoor werd behandeld met thioridazine.

Fawcett wijst op de aard van therapieresistente depressie en de ellende waartoe deze de slachtoffers veroordeelt. Hoewel hij erkent dat er een verhoogd risico is, meent hij dat er nog steeds een goede kans is om “een door depressie verwoest leven te doen herleven of zelfs een leven te redden”. Hij bespreekt 7 patiënten uit zijn persoonlijke praktijk met recalcitrante depressies die werden behandeld met MAO-remmers-6 van de patiënten hadden symptoomremissie. Drie van de 6 patiënten kregen extra stimulerende middelen toegediend. Fawcett geeft een verstandig advies: “Voordat ik met een MAO-remmer begin, vraag ik me af: ‘Als deze patiënt de pech heeft een ernstige bijwerking te krijgen als gevolg van de MAO-remmer, kan ik dan eerlijk zeggen dat de MAO-remmer volledig geïndiceerd was?'” Terugkijkend vond hij het antwoord een volmondig ‘ja’.”

Samenvattend

Opinieleiders en verschillende internationale consensusrichtlijnen nemen MAO-remmers op in het arsenaal van behandelingsrefractaire depressies en atypische depressies. Daarom zijn wij net als Fawcett van mening dat het huidige lage aantal voorschriften voor MAO-remmers niet in overeenstemming is met de huidige aanbevelingen. Het veiligheidsprofiel van MAO-remmers lijkt aanzienlijk te zijn verbeterd, gebaseerd op een cohortonderzoek onder oudere volwassenen; er werden in dat onderzoek geen episoden vastgesteld die specifiek waren voor een hypertensieve crisis of een serotoninesyndroom.11

Gezien de waarschijnlijkheid dat er onvoldoende patiënten beschikbaar zullen zijn voor een gerandomiseerde gecontroleerde trial van MAO-remmers bij refractaire depressie of atypische depressie, moeten we nog steeds vertrouwen op consensusrichtlijnen en de mening van deskundigen. Het percentage patiënten dat mogelijk baat heeft bij MAO-remmers is aanzienlijk. Het subtype atypische depressie van de stemmingsstoornis vertegenwoordigt mogelijk 15% tot 29% van alle patiënten met MDD.20

Vindingen van STAR*D suggereren dat een derde van de patiënten met MDD voldoet aan de criteria voor behandelingsrevractaire depressie stadium 2. In potentie zouden MAO-remmers bij een veel groter deel van de patiënten met een stemmingsstoornis kunnen worden gebruikt dan nu het geval is. Herziene voedingsadviezen in combinatie met psycho-educatie over de noodzaak om gelijktijdige blootstelling aan serotonerge en sympathomimetische middelen te vermijden, zouden een redelijke balans moeten opleveren tussen risico’s en voordelen bij het gebruik van irreversibele MAO-remmers. Omdat ze door geen enkel groot farmaceutisch bedrijf worden gepromoot en vanwege hun bewogen geschiedenis, lopen we het risico dat deze klasse van geneesmiddelen met het potentieel om ten goede te komen aan een aanzienlijke subset van patiënten met stemmingsstoornissen naar de vergetelheid wordt verbannen.

Opmerking van de redacteur: Onze Categorie 1 CME artikelen zijn op een korte onderbreking. In de tussentijd nodigen wij u uit om uzelf te testen: lees het artikel, doe de posttest op de volgende pagina, en bekijk dan de antwoordsleutel op de laatste pagina van dit artikel voor de juiste antwoorden.

1. Welke van de volgende was de eerste MAO-remmer, die een “psychische oppepper” werd genoemd? Tranylcypromine
B. Iproniazid
C. Fenelzine
D. Selegiline

2. Toen eenmaal was aangetoond dat ECT effectief was bij de behandeling van depressie, werd de neurobiologische oorzaak van depressie uitgekristalliseerd.
A. Waar
B. False

3. Welke van de volgende stoffen is, als stofwisselaar van serotonine en noradrenaline, het duidelijkst verbonden met depressie?
A. MAO-A
B. MAO-B

4. Welke van de volgende is waar van een irreversibel MAOI?
A. De binding van het MAOI aan het enzym is tijdelijk
B. Het remt de activiteit van monoamine oxidase
C. Afhankelijk van de MAOI speelt de halfwaardetijd van het geneesmiddel een belangrijke rol bij de werkzaamheid

5. Wanneer MAO wordt geremd, zal tyramine vrijkomen ________________; te grote hoeveelheden zullen bijgevolg de bloeddruk doen stijgen.
A. Dopamine
B. Serotonine
C. Epinefrine
D. Norepinefrine

6. Welke van de volgende stoffen is veilig bij een dieet met weinig tyramine?
A. Rode wijn
B. Bier van de tap
C. Salami
D. Zuurkool

7. MAO-remmers zijn in het arsenaal gebleven als eerstelijnsbehandeling voor welke van de volgende
A. Unipolaire depressie
B. Atypische depressie
C. Bipolaire depressie

8. Patiënten met refractaire depressie die worden behandeld met tranylcypromine moeten 1 dag voor het innemen van de medicatie beginnen met het beperkte dieet en dit dieet gedurende 2 weken na het stoppen van de medicatie voortzetten.
A. Waar
B. False

Antwoordensleutel bij de Mine Your Mind posttest:1. B; Iproniazid
2. B; False
3. A; MAOA4. B; Het remt de activiteit van monoamine oxidase
5. D; Norepinefrine
6. A; Rode wijn
7. B; Atypische depressie
8. A; Waar

1. LópezMuñoz F, Alamo C. Monoaminergic neurotransmission: the history of the discovery of antidepressants from 1950s to today. Curr Pharm Des. 2009;15:1563-1586.
2. Patkar AA, Pae CU, Masand PS. Transdermale selegiline: de nieuwe generatie van monoamine oxidase remmers. CNS Spectr. 2006;11:363-375.
3. Schatzberg AF. Safety and tolerability of antidepressants: weighing the impact on treatment decisions. J Clin Psychiatry. 2007;68(suppl 8):26-34.
4. Caddy B, Stead AH, Johnstone EC. The urinary excretion of phenelzine. Br J Clin Pharmacol. 1978;6:185-188.
5. Weber-Grandke H, Hahn G, Mutschler E, et al. The pharmacokinetics of tranylcypromine enantiomers in healthy subjects after oral administration of racemic drug and the single enantiomers. Br J Clin Pharmacol. 1993;36:363-365.
6. Blackwell B. Hypertensive crisis due to monoamine-oxidase inhibitors. Lancet. 1963;2:849-850.
7. Bieck PR, Antonin KH. Oral tyramine pressor test and the safety of monoamine oxidase inhibitor drugs: comparison of brofaromine and tranylcypromine in healthy subjects. J Clin Psychopharmacol. 1988;8:237-245.
8. Blackwell B, Mabbitt LA. Tyramine in kaas gerelateerd aan hypertensieve crises na monoamine-oxidase inhibitie. Lancet. 1965;1:938-940.
9. Sullivan EA, Shulman KI. Diet and monoamine oxidase inhibitors: a re-examination. Can J Psychiatry. 1984;29:707-711.
10. Shulman KI, Walker SE, MacKenzie S, Knowles S. Dietary restriction, tyramine, and the use of monoamine oxidase inhibitors. J Clin Psychopharmacol. 1989;9:397-402.
11. Shulman KI, Fischer HD, Herrmann N, et al. Current prescription patterns and safety profile of irreversible monoamine oxidase inhibitors: a population-based cohort study of older adults. J Clin Psychiatry. 2009;70:1681-1686.
12. Winbiscus M, Kostenko O, Malone D. MAO-remmers: risico’s, voordelen, en overlevering. Cleve Clin J Med. 2010;77:859-882.
13. Asnis GM, McGinn LK, Sanderson WC. Atypische depressie: klinische aspecten en noradrenerge functie. Am J Psychiatry. 1995;152:31-36.
14. Quitkin FM, Stewart JW, McGrath PJ, et al. Columbia atypische depressie. Een subgroep van depressieven met een betere respons op MAOI dan op tricyclische antidepressiva of placebo. Br J Psychiatry Suppl. 1993;(21):30-34.
15. Henkel V, Mergl R, Algaier AK, et al. Treatment of depression with atypical features: a meta-analytic approach. Psychiatry Res. 2006;141:89-101.
16. Wingo AP, Ghaemi SN. STAR*D niveau IV methodologie. Am J Psychiatry. 2007;164:681.
17. Spijker J, Nolen WA. Een algoritme voor de farmacologische behandeling van depressie. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:180-189.
18. Bauer M, Pfennig A, Linden M, et al. Efficacy of an algorithm-guided treatment compared with treatment as usual: a randomized, controlled study of inpatients with depression. J Clin Psychopharmacol. 2009;29:327-333.
19. Fawcett J. Why aren’t MAOIs used more often? J Clin Psychiatry. 2009;70:139-140.
20. Thase ME. Recognition and diagnosis of atypical depression. J Clin Psychiatry. 2007;68(suppl 8):11-16.