Voorzorgsmaatregelen

Gastro-intestinale effecten.

Evenals bij andere NSAID’s kunnen gastro-intestinale (GI) bloedingen, ulceratie of perforatie, mogelijk met dodelijke afloop, op elk moment tijdens de behandeling optreden, met of zonder waarschuwingssymptomen of een eerdere voorgeschiedenis van ernstige GI-incidenten. De gevolgen van dergelijke voorvallen zijn over het algemeen ernstiger bij ouderen. Kleine maag-darmklachten, zoals dyspepsie, komen vaak voor en kunnen op elk moment tijdens NSAID-behandeling optreden.
Daarom moeten artsen en patiënten alert blijven op ulceratie en bloedingen, zelfs bij afwezigheid van eerdere symptomen van het maag-darmkanaal. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en/of symptomen van ernstige gastro-intestinale toxiciteit en de te nemen stappen als deze zich voordoen. Het nut van periodieke laboratoriumcontrole is niet aangetoond en evenmin adequaat beoordeeld. Slechts één op de vijf patiënten die een ernstige gastro-intestinale bijwerking ontwikkelen bij NSAID-therapie is symptomatisch. Aangetoond is dat ulcera in de bovenste GI, grove bloedingen of perforatie, veroorzaakt door NSAID’s, blijken voor te komen bij ongeveer 1% van de patiënten die gedurende 3-6 maanden worden behandeld en bij ongeveer 2-4% van de patiënten die gedurende een jaar worden behandeld. Deze tendensen houden aan, waardoor de kans toeneemt dat zich op enig moment in de loop van de therapie een ernstig ongunstig GI-gebeurtenis voordoet.
Studies hebben aangetoond dat patiënten met een voorgeschiedenis van maagzweer en/of gastro-intestinale bloedingen en die NSAID’s gebruiken, een meer dan 10-voudig hoger risico hebben op het ontwikkelen van een gastro-intestinale bloeding dan patiënten die geen van deze factoren hebben.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die het meeste risico lopen op het ontwikkelen van een gastro-intestinale complicatie met NSAID’s: ouderen, patiënten die gelijktijdig een ander NSAID of aspirine gebruiken of patiënten met een eerdere voorgeschiedenis van of recente gastro-intestinale aandoeningen zoals ulceratie en gastro-intestinale bloedingen.
NSAID’s moeten met voorzichtigheid worden voorgeschreven aan patiënten met een voorgeschiedenis van of recente ulcusziekte of gastro-intestinale bloedingen.
Voor patiënten met een hoog risico moeten alternatieve therapieën worden overwogen waarbij geen NSAID’s worden gebruikt.
In klinische studies is aangetoond dat meloxicam minder GI-bijwerkingen veroorzaakt (waaronder dyspepsie, buikpijn, misselijkheid, braken enz.) dan andere NSAID’s waarmee het is vergeleken (zie tabel 2).

Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met een voorgeschiedenis van aandoeningen van het bovenste deel van het maagdarmkanaal en bij patiënten die worden behandeld met anticoagulantia. Patiënten met GI-symptomen moeten worden gecontroleerd. Meloxicam therapie dient te worden gestaakt indien peptische ulceratie of GI-bloedingen optreden.
Co-toediening van meloxicam met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP 3A4 remmen, dient met voorzichtigheid te gebeuren. Een combinatie van meloxicam en stoffen waarvan bekend is dat ze zowel CYP 3A4 als CYP 2C9 remmen, dient te worden vermeden vanwege het verhoogde risico op toxiciteit.

Cardiovasculaire effecten.

Langdurige therapie met sommige COX-2 selectieve NSAID’s van de coxib-klasse blijkt het risico op ernstige cardiovasculaire trombotische voorvallen te verhogen. Meloxicam is een COX-2 selectief NSAID. Van meloxicam is niet aangetoond dat het in klinisch onderzoek het risico op cardiovasculaire bijwerkingen verhoogt in vergelijking met niet-selectieve NSAID’s. Langdurige placebogecontroleerde gegevens om een eventueel cardiovasculair risico adequaat te beoordelen zijn echter niet beschikbaar voor meloxicam.
Alle NSAID’s, zowel COX-2 selectieve als niet-selectieve, kunnen een verhoogd risico op ernstige cardiovasculaire trombotische voorvallen veroorzaken. Dit kan toenemen met de duur van het gebruik. Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen of risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen kunnen een groter risico lopen.
Meloxicam moet worden gebruikt in de laagste dosis en voor de kortste duur die consistent is met een effectieve behandeling.

Huidreacties.

Ernstige huidreacties, waarvan sommige fataal, waaronder exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse, zijn zelden gemeld in verband met het gebruik van meloxicam. Patiënten lijken het grootste risico op deze reacties te lopen in het begin van de behandeling, waarbij het begin van de reactie in de meerderheid van de gevallen binnen de eerste maand van de behandeling optreedt. Meloxicam dient te worden gestaakt bij het eerste optreden van huiduitslag, slijmvlieslaesies of andere tekenen van overgevoeligheid.

Renale effecten.

NSAID’s remmen de synthese van renale prostaglandinen, die een ondersteunende rol spelen bij het in stand houden van de nierperfusie. Bij patiënten bij wie de nierdoorbloeding en het niervolume zijn afgenomen, kan de toediening van een NSAID leiden tot een duidelijke nierdecompensatie, die gewoonlijk wordt gevolgd door herstel tot de toestand van voor de behandeling na het staken van de niet-steroïde anti-inflammatoire therapie.

Patiënten met het grootste risico op een dergelijke reactie zijn ouderen, gedehydrateerde patiënten, patiënten met congestief hartfalen, levercirrose, nefrotisch syndroom en open nierziekte, patiënten die gelijktijdig worden behandeld met een diureticum, ACE-remmer of angiotensine II-receptorantagonist of patiënten die een grote operatie hebben ondergaan die tot hypovolemie heeft geleid. Bij dergelijke patiënten moeten het volume van de diurese en de nierfunctie zorgvuldig worden gecontroleerd bij het begin van de therapie.
In zeldzame gevallen kunnen NSAID’s interstitiële nefritis, glomerulonefritis, niermedullaire necrose of nefrotisch syndroom veroorzaken.
De dosis meloxicam bij patiënten met eindstadium nierfalen die hemodialyse ondergaan, mag niet hoger zijn dan 7,5 mg. Er is geen dosisverlaging nodig bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie (d.w.z. bij patiënten met een creatinineklaring van meer dan 25 ml/min).
De mate waarin metabolieten van meloxicam zich kunnen ophopen bij patiënten met nierinsufficiëntie is niet onderzocht. Aangezien sommige metabolieten door de nieren worden uitgescheiden, moeten patiënten met een sterk verminderde nierfunctie nauwlettender worden gecontroleerd.

Gecombineerd gebruik van ACE-remmers of angiotensinereceptorantagonisten, ontstekingsremmende geneesmiddelen en thiazidediuretica.

Het gelijktijdige gebruik van een ACE-remmend geneesmiddel (ACE-remmer of angiotensinereceptorantagonist), een ontstekingsremmend geneesmiddel (NSAID of COX-2-remmer) en een thiazidediureticum verhoogt het risico op nierfunctiestoornissen. Dit geldt ook voor het gebruik in vaste combinatieproducten die meer dan één klasse geneesmiddelen bevatten. Gecombineerd gebruik van deze geneesmiddelen dient gepaard te gaan met verhoogde controle van serumcreatinine, met name bij het instellen van de combinatie. De combinatie van geneesmiddelen uit deze drie klassen dient met voorzichtigheid te worden gebruikt, in het bijzonder bij oudere patiënten of patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis.

Hepatologische effecten.

Borderline verhogingen van een of meer levertesten kunnen voorkomen bij maximaal 15% van de patiënten die NSAID’s, waaronder meloxicam, gebruiken. Deze laboratoriumwaarden kunnen toenemen, onveranderd blijven of van voorbijgaande aard zijn bij voortzetting van de therapie. Aanzienlijke verhogingen van ALT of AST (ongeveer drie of meer maal de bovengrens van normaal) zijn gemeld bij ongeveer 1% van de patiënten in klinische onderzoeken met NSAID’s. Bovendien zijn zeldzame gevallen van ernstige leverreacties, waaronder geelzucht en fatale fulminante hepatitis, levernecrose en leverfalen, waarvan sommige met fatale afloop, gemeld met NSAID’s.

Patiënten met tekenen en/of symptomen die wijzen op leverdisfunctie, of bij wie een abnormale levertest is opgetreden, moeten worden geëvalueerd op aanwijzingen voor de ontwikkeling van een ernstigere leverreactie tijdens de behandeling met meloxicam. Indien zich klinische verschijnselen ontwikkelen die wijzen op een leveraandoening of indien zich systemische verschijnselen voordoen (bijv. eosinofilie, huiduitslag, enz.) dient meloxicam te worden gestaakt.

Vochtretentie en oedeem.

Inductie van natrium-, kalium- en waterretentie en interferentie met de natriuretische effecten van diuretica kunnen optreden met NSAID’s. Hartfalen of hypertensie kunnen daardoor bij gevoelige patiënten worden versneld of verergerd. Bij risicopatiënten wordt klinische controle aanbevolen.

Rijden en machines bedienen.

Er zijn geen specifieke studies over effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die last hebben van gezichtsstoornissen, sufheid of andere stoornissen van het centrale zenuwstelsel dienen zich van deze activiteiten te onthouden.

reeds bestaande astma.

Patiënten met astma kunnen aspirinegevoelig astma hebben. Het gebruik van aspirine bij patiënten met aspirinegevoelig astma is in verband gebracht met ernstig bronchospasme dat fataal kan zijn. Aangezien kruisreactiviteit, met inbegrip van bronchospasme, tussen aspirine en andere NSAID’s is gemeld bij dergelijke aspirinegevoelige patiënten, mag meloxicam niet worden toegediend aan patiënten met deze vorm van aspirinegevoeligheid en moet het met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met reeds bestaande astma.

Gebruik bij patiënten die worden behandeld met corticosteroïden.

Van meloxicam kan niet worden verwacht dat het corticosteroïden vervangt of corticosteroïdinsufficiëntie behandelt. Abrupt staken van corticosteroïden kan leiden tot verergering van de ziekte. Bij patiënten die langdurig met corticosteroïden worden behandeld, moet de therapie langzaam worden afgebouwd als besloten wordt de corticosteroïden te staken.

Gebruik bij patiënten met koorts en infectie.

De farmacologische activiteit van meloxicam bij het verminderen van ontsteking en mogelijk koorts kan de bruikbaarheid van deze diagnostische tekenen bij het opsporen van complicaties van veronderstelde niet-infectieuze, pijnlijke aandoeningen verminderen.

Anafylactoïde reacties.

Net als bij andere NSAID’s kunnen anafylactoïde reacties optreden bij patiënten zonder bekende eerdere blootstelling aan meloxicam. Meloxicam dient niet te worden gegeven aan patiënten met de aspirinetrias. Dit symptoomcomplex komt typisch voor bij astmatische patiënten die rhinitis met of zonder neuspoliepen hebben, of die ernstige, mogelijk fatale bronchospasmen vertonen na inname van aspirine of andere NSAID’s. Bij het optreden van een anafylactoïde reactie dient spoedeisende hulp te worden ingeroepen.

Lactose.

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, de Lapp lactase deficiëntie of glucose galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Effecten op de vruchtbaarheid.

Oorale behandeling met meloxicam in doses tot 5 mg/kg/dag bij vrouwelijke ratten (ongeveer 2.7 x de menselijke dosis op basis van het BSA) en tot 9 mg/kg/dag (ongeveer 5 x de menselijke dosis op basis van het BSA) bij mannelijke ratten had geen effect op het paringsgedrag of de vruchtbaarheid.
Orale behandeling van vrouwelijke ratten met meloxicam in doses van 1 mg/kg/dag (ongeveer de helft van de menselijke dosis op basis van het BSA) verminderde het aantal embryonale implantaties en verhoogde het aantal vroege resorpties. Een dosis zonder effect voor deze effecten werd niet vastgesteld. Een vermindering van het aantal corpora lutea werd ook waargenomen bij 5 mg/kg/dag, waarbij de dosis zonder effect 2,5 mg/kg/dag was (ongeveer 1,5 maal zo hoog als de menselijke dosis op basis van het BSA).
Het gebruik van meloxicam, zoals elk geneesmiddel waarvan bekend is dat het de cyclo-oxygenase/ prostaglandinesynthese remt, kan de vruchtbaarheid schaden en wordt niet aanbevolen bij vrouwen die proberen zwanger te worden. Daarom moet bij vrouwen die moeite hebben met zwanger worden of bij wie onderzoek naar onvruchtbaarheid wordt gedaan, worden overwogen meloxicam te staken.

Gebruik tijdens de zwangerschap.

(Categorie C)
Categorie C: Geneesmiddelen die op grond van hun farmacologische werking schadelijke gevolgen voor de menselijke foetus of pasgeborene hebben, of waarvan kan worden vermoed dat zij dergelijke gevolgen zullen hebben, zonder dat misvormingen worden veroorzaakt. Deze effecten kunnen omkeerbaar zijn. Begeleidende teksten moeten worden geraadpleegd voor meer details.
Meloxicam gebruik wordt niet aanbevolen in de zwangerschap tenzij het klinisch essentieel wordt geacht.
NSAID’s remmen de prostaglandinesynthese en kunnen, indien toegediend tijdens het laatste deel van de zwangerschap, sluiting van de foetale ductus arteriosus, foetale nierinsufficiëntie, remming van de bloedplaatjesaggregatie en vertraging van de bevalling en de geboorte veroorzaken. Voortdurende behandeling met NSAID’s tijdens het laatste trimester van de zwangerschap mag alleen op goede indicatie worden gegeven. Gedurende de laatste dagen voor de verwachte geboorte dienen middelen met remmende effecten op de prostaglandinesynthese te worden vermeden.
Meloxicam was niet teratogeen bij ratten tot een orale dosis van 4 mg/kg/dag (ongeveer 2,2 x de humane dosis van 15 mg/dag voor een volwassene van 50 kg op basis van lichaamsoppervlak) wanneer het tijdens de organogenese werd toegediend. Meloxicam veroorzaakte een verhoogde incidentie van septumdefect van het hart, een zeldzaam voorval, bij een orale dosis van 60 mg/kg/dag (ongeveer 60 x de menselijke dosis op basis van het lichaamsoppervlak) en embryonale sterfte bij een orale dosis > 5 mg/kg/dag (5 x de menselijke dosis op basis van het lichaamsoppervlak) wanneer konijnen gedurende de gehele organogenese werden behandeld.
Studies bij ratten met meloxicam toonden, net als bij andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de prostaglandinesynthese remmen, een toegenomen incidentie van doodgeboren kinderen, een toegenomen duur van de bevalling en een vertraagde baring bij orale doses > 1 mg/kg/dag (ongeveer 0,6 x de menselijke dosis op basis van het BSA) en een verminderde overleving van de jongen bij een orale dosis van 4 mg/kg/dag (ongeveer 2,1 x de menselijke dosis op basis van het BSA) gedurende de hele organogenese. Vergelijkbare bevindingen werden waargenomen bij ratten die een orale dosis kregen van > 0,125 mg/kg/dag (minder dan 0,1x de menselijke dosis op basis van BSA) gedurende de late dracht en de lactatieperiode.
Meloxicam passeert de placentabarrière. Er zijn geen adequate, goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. Meloxicam mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.

Gebruik tijdens de lactatie.

Er is geen onderzoek gedaan naar de uitscheiding van meloxicam in humane melk. Meloxicam werd echter in de melk van zogende ratten uitgescheiden in concentraties die hoger waren dan die in plasma. De veiligheid van meloxicam bij mensen tijdens de lactatie is niet vastgesteld en daarom dient het geneesmiddel niet tijdens de lactatie te worden gebruikt.

Gebruik bij kinderen.

Meloxicam wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (zie Contra-indicaties).

Gebruik bij ouderen.

Zwakke of verzwakte patiënten kunnen de bijwerkingen minder goed verdragen en dergelijke patiënten dienen zorgvuldig onder toezicht te worden gehouden. Net als bij andere NSAID’s moet voorzichtigheid worden betracht bij de behandeling van oudere patiënten, bij wie de kans groter is dat zij een verminderde nier-, lever- of hartfunctie hebben.

Carcinogeniteit en genotoxiciteit.

Twee jaar durende voedingsstudies toonden geen aanwijzingen voor carcinogene activiteit bij meloxicam doses tot 0,8 mg/kg/dag (ongeveer de helft van de hoogste menselijke dosis van 15 mg/dag voor een persoon van 50 kg op basis van lichaamsoppervlak ) bij ratten en tot 8 mg/kg/dag (2,2 x de hoogste menselijke dosis op basis van lichaamsoppervlak) bij muizen. Bij ratten was de hoogste gebruikte dosis nefrotoxisch, terwijl de hoogste gebruikte dosis bij muizen subtoxisch was.
Meloxicam heeft geen genotoxisch potentieel aangetoond in assays voor genmutatie in vitro en chromosomale schade in vitro en in vivo.