CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Ibrutinib is een klein-molecuul remmer van BTK. Ibrutinib vormt een covalente binding met een cysteïneresidu in de actieve site van BTK, wat leidt tot remming van de enzymatische activiteit van BTK. BTK is een signaleringsmolecuul van de B-celantigeenreceptor (BCR) en cytokinereceptorpaden. De rol van BTK in de signalering via de B-celreceptoren resulteert in de activering van routes die noodzakelijk zijn voor de handel in B-cellen, chemotaxis en adhesie. Niet-klinische studies tonen aan dat ibrutinib de proliferatie en overleving van kwaadaardige B-cellen in vivo remt, evenals celmigratie en substraatadhesie in vitro.

Pharmacodynamiek

In patiënten met recidiverend B-cellymfoom > werd 90% bezetting van de actieve plaats van BTK in perifere bloedmononucleaire cellen waargenomen tot 24 uur na ibrutinib doses van ≥ 2.5 mg/kg/dag (≥ 175 mg/dag voor een gemiddeld gewicht van 70 kg).

In vitro bloedplaatjesaggregatie

Ibrutinib toonde remming van collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie, met IC50 waarden bij 4.6 μM (2026 ng/mL), 0,8 μM (352 ng/mL), en 3 μM (1321 ng/mL) in bloedmonsters van respectievelijk gezonde donoren, donoren die warfarine gebruikten, en donoren met ernstige nierdisfunctie. Ibrutinib vertoonde geen betekenisvolle remming van bloedplaatjesaggregatie voor ADP, arachidonzuur, ristocetine en TRAP-6.

Cardiale elektrofysiologie

Bij een eenmalige dosis van 3 maal de maximale aanbevolen dosis (1680 mg) verlengde IMBRUVICA het QT-interval niet in een klinisch relevante mate.

Farmacokinetiek

Ibrutinib-blootstelling neemt toe met doses tot 840 mg (1,5 maal de maximaal goedgekeurde aanbevolen dosering) bij patiënten met B-celmaligniteiten. De gemiddelde steady-state AUC (% variatiecoëfficiënt) waargenomen bij patiënten met 560 mg met MCL is 865 (69%) ng-h/mL en met MZL is 978 (82%) ng-h/mL, en bij patiënten met 420 mg met CLL/SLL is 708 (71%) ng-h/mL, met WM is 707 (72%) ng-h/mL, en met cGVHD is 1159 (50%) ng-h/mL. Steady-state concentraties van ibrutinib zonder CYP3A-remmers werden bereikt met een accumulatieratio van 1 tot 1,6 na 1 week van meervoudige dagelijkse doses van 420 mg of 560 mg.

Absorptie

Absolute biologische beschikbaarheid van ibrutinib in nuchtere toestand was 2,9% (90% CI: 2,1, 3,9) bij gezonde proefpersonen. Ibrutinib wordt geabsorbeerd na orale toediening met een mediane Tmax van 1 tot 2 uur.

Effect van voedsel

De toediening van IMBRUVICA met een vetrijke en calorierijke maaltijd (800 calorieën tot 1.000 calorieën met ongeveer 50% van de totale calorische inhoud van de maaltijd uit vet) verhoogde de Cmax van ibrutinib met het 2- tot 4-voudige en de AUC met ongeveer het 2-voudige, vergeleken met toediening van ibrutinib na ’s nachts nuchter zijn.

In vitro studies suggereren dat ibrutinib geen substraat is van p-glycoproteïne (P-gp) of borstkankerresistentie-eiwit (BCRP).

Distributie

Reversibele binding van ibrutinib aan humaan plasma-eiwit in vitro was 97,3% zonder concentratieafhankelijkheid in het bereik van 50 ng/mL tot 1000 ng/mL. Het verdelingsvolume (Vd) was 683 L, en het schijnbare verdelingsvolume bij steady state (Vd,ss/F) was ongeveer 10.000 L.

Eliminatie

Intraveneuze klaring was 62 L/u in nuchtere omstandigheden en 76 L/u in gevoede omstandigheden. In overeenstemming met het hoge first-pass-effect bedraagt de schijnbare orale klaring 2000 L/h in nuchtere omstandigheden en 1000 L/h in gevoede omstandigheden. De halfwaardetijd van ibrutinib is 4 uur tot 6 uur.

Metabolisme

Metabolisme is de belangrijkste eliminatieroute voor ibrutinib. Het wordt gemetaboliseerd tot verscheidene metabolieten, voornamelijk door cytochroom P450 (CYP) 3A en in geringe mate door CYP2D6. De actieve metaboliet, PCI-45227, is een dihydrodiolmetaboliet met een remmende activiteit tegen BTK die ongeveer 15 keer lager is dan die van ibrutinib. Het bereik van de gemiddelde metaboliet-ouderverhouding voor PCI-45227 bij steady-state is 1 tot 2,8.

Excretie

Ibrutinib, voornamelijk in de vorm van metabolieten, wordt voornamelijk via de feces geëlimineerd. Na eenmalige orale toediening van radioactief gemerkt ibrutinib werd 90% van de radioactiviteit binnen 168 uur uitgescheiden, waarbij 80% in de feces werd uitgescheiden en minder dan 10% in de urine. Ongewijzigd ibrutinib was goed voor 1% van de radioactief gemerkte uitgescheiden dosis in de feces en geen in de urine, waarbij de rest van de uitgescheiden dosis bestond uit metabolieten.

Specifieke populaties

Leeftijd en geslacht

Leeftijd en geslacht hebben geen klinisch betekenisvol effect op de farmacokinetiek van ibrutinib.

Patiënten met nierfunctiestoornis

Milde en matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring > 25 ml/min zoals geschat met de Cockcroft-Gault-vergelijking) had geen invloed op de blootstelling van ibrutinib. Er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 25 mL/min) of bij patiënten die worden gedialyseerd.

Patiënten met leverinsufficiëntie

De AUC van ibrutinib steeg 2.7-voudig bij personen met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A), 8,2-voudig bij personen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B) en 9,8-voudig bij personen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C) ten opzichte van personen met een normale leverfunctie. De Cmax van ibrutinib nam 5,2-voudig toe bij lichte leverfunctiestoornis, 8,8-voudig bij matige leverfunctiestoornis en 7-voudig bij ernstige leverfunctiestoornis ten opzichte van personen met een normale leverfunctie.

Drug Interaction Studies

Clinical Studies And Model-Informed Approaches

Effect Of CYP3A Inhibitors On Ibrutinib

De gelijktijdige toediening van meerdere doses ketoconazol (sterke CYP3A-remmer) verhoogde de Cmax van ibrutinib met het 29-voudige en de AUC met het 24-voudige. De gelijktijdige toediening van meerdere doses voriconazol (sterke CYP3A-remmer) deed de Cmax van ibrutinib in de steady-state met het 6,7-voudige toenemen en de AUC met het 5,7-voudige. Simulaties onder voedingsomstandigheden suggereren dat posaconazol (sterke CYP3A-remmer) de AUC van ibrutinib 3- tot 10-voudig kan verhogen.

De gelijktijdige toediening van meerdere doses erytromycine (matige CYP3A-remmer) verhoogde de steady-state Cmax van ibrutinib met het 3-voudige en de AUC met het 3-voudige.

Effect of CYP3A Inducers On Ibrutinib

De gelijktijdige toediening van rifampin (sterke CYP3A-inducer) verlaagde de C van ibrutinib met meer dan het 13-voudige en de AUC met meer dan het 10-voudige. Simulaties suggereren dat efavirenz (matige CYP3A-inducer) de AUC van ibrutinib met het 3-voudige kan verlagen.

In vitro studies

Effect van Ibrutinib op CYP-substraten

In vitro studies suggereren dat het onwaarschijnlijk is dat ibrutinib en PCI-45227 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 of 3A remmen bij klinische doses. Het is onwaarschijnlijk dat zowel ibrutinib als PCI-45227 CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A induceren bij klinische doses.

Effect Van Ibrutinib Op Substraten Van Transporters

In vitro studies suggereren dat ibrutinib BCRP en P-gp transport kan remmen bij klinische doses. De gelijktijdige toediening van orale P-gp- of BCRP-substraten met een smalle therapeutische index (bijv, digoxine, methotrexaat) met IMBRUVICA kan hun concentraties verhogen.

Klinische studies

Mantle Cell Lymphoma

De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten met MCL die ten minste één eerdere therapie hebben gekregen, werden geëvalueerd in Studie PCYC-1104-CA (aangeduid als Studie 1104) (NCT01236391), een open-label, multi-center, enkel-arm onderzoek met 111 eerder behandelde patiënten. De mediane leeftijd was 68 jaar (range, 40 tot 84 jaar), 77% was man, en 92% was blank. Bij aanvang had 89% van de patiënten een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1. De mediane tijd sinds de diagnose was 42 maanden, en het mediane aantal voorafgaande behandelingen was 3 (range, 1 tot 5 behandelingen), waaronder 11% met voorafgaande stamceltransplantatie. Bij aanvang had 39% van de proefpersonen ten minste één tumor ≥ 5 cm, 49% had beenmergbetrokkenheid, en 54% had extranodale betrokkenheid bij de screening.

IMBRUVICA werd oraal toegediend in een dosis van 560 mg eenmaal daags tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Tumorrespons werd beoordeeld volgens de herziene criteria van de International Working Group (IWG) voor non-Hodgkin-lymfoom (NHL). Het primaire eindpunt in deze studie was het door de onderzoeker beoordeelde totale responspercentage (ORR). Respons op IMBRUVICA wordt weergegeven in Tabel 20.

Tabel 20: Totale respons (ORR) en duur van de respons (DOR) op basis van beoordeling door de onderzoeker bij patiënten met MCL in studie 1104

	Totaal (N=111)
ORR (%)	65.8
95% CI (%)	(56.2. 74.5)
CR (%)	17.1
PR (%)	48.6
Mediane DOR maanden (95% CI)	17.5 (15.8. NE)
CI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; PR = gedeeltelijke respons; NE = niet evalueerbaar

Een onafhankelijk beoordelingscomité (IRC) verrichtte onafhankelijke lezing en interpretatie van beeldvormende scans. De IRC-evaluatie toonde een ORR aan van 69%.

De mediane tijd tot respons was 1,9 maanden.

Lymfocytose

Bij aanvang van IMBRUVICA trad bij 33% van de patiënten in de MCL-studie een tijdelijke toename van het aantal lymfocyten op (d.w.z. een toename van ≥ 50% ten opzichte van de uitgangswaarde en boven een absoluut lymfocytenaantal van 5.000/mcL). Het begin van geïsoleerde lymfocytose treedt op tijdens de eerste weken van IMBRUVICA-therapie en verdwijnt met een mediaan van 8 weken.

Chronische lymfocytaire leukemie / klein lymfocytair lymfoom

De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patiënten met CLL/SLL werden aangetoond in één ongecontroleerd onderzoek en vijf gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken.

Studie 1102

Studie PCYC-1102-CA (aangeduid als Studie 1102) (NCT01105247), een open-label, multi-center studie, werd uitgevoerd bij 48 eerder behandelde CLL-patiënten. De mediane leeftijd was 67 jaar (range, 37 tot 82 jaar), 71% was man, en 94% was blank. Alle patiënten hadden op baseline een ECOG performance status van 0 of 1. De mediane tijd sinds de diagnose was 80 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was 4 (range, 1 tot 12 behandelingen). Bij aanvang had 46% van de proefpersonen ten minste één tumor ≥ 5 cm.

IMBRUVICA werd oraal toegediend in een dosis van 420 mg eenmaal daags tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De ORR en DOR werden beoordeeld aan de hand van een aangepaste versie van de International Workshop on CLL Criteria door een onafhankelijk beoordelingscomité. De ORR was 58,3% (95% CI: 43,2%, 72,4%), allen gedeeltelijke respons. Geen van de patiënten bereikte een complete respons. De DOR varieerde van 5,6 tot 24,2+ maanden. De mediane DOR werd niet bereikt.

RESONATE

De RESONATE-studie (A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib versus Ofatumumab in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01578707) werd uitgevoerd bij patiënten met eerder behandelde CLL of SLL. Patiënten (n=391) werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag te krijgen tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, ofwel ofatumumab in een initiële dosis van 300 mg, een week later gevolgd door een dosis van 2000 mg per week gedurende 7 doses en vervolgens om de 4 weken gedurende 4 extra doses. Zevenenvijftig patiënten die waren gerandomiseerd naar ofatumumab gingen na progressie over op IMBRUVICA.

De mediane leeftijd was 67 jaar (range, 30 tot 88 jaar), 68% was man, en 90% was blank. Alle patiënten hadden op baseline een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1. Aan de studie namen 373 patiënten met CLL en 18 patiënten met SLL deel. De mediane tijd sinds de diagnose was 91 maanden en het mediane aantal eerdere behandelingen was 2 (range, 1 tot 13 behandelingen). Bij aanvang had 58% van de patiënten ten minste één tumor ≥ 5 cm. Tweeëndertig procent van de patiënten had een 17p deletie.

Efficiëntieresultaten voor RESONATE zijn weergegeven in Tabel 21 en de Kaplan-Meier curven voor PFS, beoordeeld door een IRC volgens IWCLL criteria, en OS zijn respectievelijk weergegeven in Figuur 1 en Figuur 2.

Tabel 21: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met CLL/SLL in RESONATE

Eindpunt	IMBRUVICA N=195	Ofatumumab N=196
Progressievrije overleving*
Aantal voorvallen (%)	35 (17.9)	111 (56.6)
Ziekteprogressie	26	93
sterftegebeurtenissen	9	18
Mediane (95% CI), maanden	NE	8.1 (7.2. 8.3)
HR (95% CI)	0.22 (0.15. 0.32)
Overal Survival†
Aantal sterfgevallen (%)	16(8.2)	33 (16.8)
HR (95% CI)	0.43 (0.24. 0,79)
Overall Response Rate*	42,6%
CI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; NE = niet evalueerbaar *IRC geëvalueerd. Alle gedeeltelijke responsen bereikt; geen van de patiënten bereikte een complete respons. †Mediane OS niet evalueerbaar voor beide armen

Figuur 1: Kaplan-Meier Curve of Progression Free Survival (ITT Population) in Patients with CLL/SLL in RESONATE

Figure 2: Kaplan-Meier Curve of Overall Survival (ITT Population) in Patients with CLL/SLL in RESONATE

63-Month Follow-Up

Met een totale follow-up van 63 maanden, was de mediane door de onderzoeker beoordeelde PFS volgens de IWCLL-criteria 44.1 maanden in de IMBRUVICA-arm en 8,1 maanden in de ofatumumab-arm. De totale respons zoals beoordeeld door de onderzoekers was 87,2% in de IMBRUVICA-arm versus 22,4% in de ofatumumab-arm.

CLL/SLL met 17p Deletie (del 17p CLL/SLL) In RESONATE

RESONATE includeerde 127 patiënten met del 17p CLL/SLL. De mediane leeftijd was 67 jaar (range, 30 tot 84 jaar), 62% was man, en 88% was blank. Alle patiënten hadden op baseline een ECOG performance status van 0 of 1. PFS en ORR werden beoordeeld door een IRC. Werkzaamheidsresultaten voor del 17p CLL/SLL worden getoond in Tabel 22.

Tabel 22: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met del 17p CLL/SLL in RESONATE

Eindpunt	IMBRUVICA N=63	Ofatumumab N=64
Progressievrije overleving*
Aantal voorvallen (%)	16(25.4)	38 (59.4)
Vooruitgang ziekte	12	31
Overlijdensgebeurtenissen	4	7
Mediane (95% CI), maanden	NE	5.8 (5.3. 7.9)
HR (95% CI)	0,25 (0,14. 0,45)
Overall Response Rate*	47.6%	4,7%
CI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; NE = niet evalueerbaar *IRC geëvalueerd. Alle gedeeltelijke responsen bereikt; geen van de patiënten bereikte een complete respons.

63-maanden follow-up

Met een totale follow-up van 63 maanden bedroeg de mediane door onderzoekers beoordeelde PFS bij patiënten met del 17p volgens de IWCLL-criteria 40,6 maanden in de IMBRUVICA-arm en 6,2 maanden in de ofatumumab-arm, respectievelijk. De totale respons zoals beoordeeld door de onderzoekers bij patiënten met del 17p was 88,9% in de IMBRUVICA-arm versus 18,8% in de ofatumumab-arm.

RESONATE-2

De RESONATE-2 studie (A Randomized, Multicenter, Open-label, Fase 3-studie van de Bruton’s Tyrosine Kinase-remmer PCI-32765 versus Chlorambucil in patià “nten van 65 jaar of ouder met behandelings-naïve chronische lymfocytische leukemie of klein lymfocytisch lymfoom) (NCT01722487) werd uitgevoerd bij patià “nten met behandelings-naïve CLL of SLL die 65 jaar of ouder waren. Patienten (n = 269) werden gerandomiseerd 1:1 om ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag te krijgen tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, ofwel chlorambucil in een startdosis van 0,5 mg/kg op dag 1 en 15 van elke 28-daagse cyclus gedurende maximaal 12 cycli, met een toelage voor intrapatient-dosisverhogingen tot 0,8 mg/kg op basis van verdraagbaarheid.

De mediane leeftijd was 73 jaar (range, 65 tot 90 jaar), 63% was man, en 91% was blank. Eenennegentig procent van de patiënten had op baseline een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 en 9% had een ECOG-prestatiestatus van 2. Aan de studie namen 249 patiënten met CLL en 20 patiënten met SLL deel. Bij aanvang had 20% van de patiënten een 11q deletie. De meest voorkomende redenen voor het starten van CLL-therapie waren: progressief mergfalen aangetoond door anemie en/of trombocytopenie (38%), progressieve of symptomatische lymfadenopathie (37%), progressieve of symptomatische splenomegalie (30%), vermoeidheid (27%) en nachtelijk zweten (25%).

Met een mediane follow-up van 28,1 maanden, waren er 32 waargenomen overlijdensgevallen . Met 41% van de patiënten die van chloorambucil op IMBRUVICA overschakelden, resulteerde de analyse van de totale overleving in de ITT-patiëntenpopulatie in een statistisch significante HR van 0,44 en schattingen van de 2-jaarsoverleving van 94,7% en 84,3% in respectievelijk de IMBRUVICA- en de chloorambucil-arm.

De werkzaamheidsresultaten voor RESONATE-2 worden weergegeven in Tabel 23 en de Kaplan-Meier curve voor PFS, beoordeeld door een IRC volgens IWCLL-criteria, wordt weergegeven in Figuur 3.

Tabel 23: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met CLL/SLL in RESONATE-2

Endpoint	IMBRUVICA N=136	Chlorambucil N=133
Progressievrije overleving*
Aantal voorvallen (%)	15 (11.0)	64 (48.1)
Groei ziekte	12	57
Overlijdensgebeurtenissen	3	7
Mediane (95% CI), maanden	NE	18.9(14,1. 22,0)
HR† (95% CI)	0,16(0,09. 0,28)
Overall Response Rate* (CR + PR)	82.4%	35,3%
P-waarde	<0,0001
*IRC geëvalueerd; Vijf proefpersonen (3,7%) in de IMBRUVICA-arm en twee proefpersonen (1.5%) in de Chlorambucil-arm bereikten een complete respons †HR = hazard ratio; NE = niet evalueerbaar

Figuur 3: Kaplan-Meier Curve of Progression-Free Survival (ITT Population) in Patients with CLL/SLL in RESONATE-2

55-Month Follow-Up

Met een totale follow-up van 55 maanden, werd de mediane PFS niet bereikt in de IMBRUVICA-arm.

HELIOS

De HELIOS-studie (Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Study of Ibrutinib, a Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor, in combinatie met bendamustine en rituximab (BR) bij personen met recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom) (NCT01611090) werd uitgevoerd bij patiënten met eerder behandelde CLL of SLL. Patiënten (n = 578) werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag ofwel placebo in combinatie met BR te krijgen tot ziekteprogressie, of onaanvaardbare toxiciteit. Alle patiënten kregen BR gedurende een maximum van zes cycli van 28 dagen. Bendamustine werd gedoseerd aan 70 mg/m² infuus IV gedurende 30 minuten op cyclus 1, dagen 2 en 3, en op cycli 2-6, dagen 1 en 2 voor maximaal 6 cycli, en alle patià “nten hadden een CLCr ≥ 40 mL/min op baseline.  Rituximab werd toegediend in een dosis van 375 mg/m² in de eerste cyclus, dag 1, en 500 mg/m² cycli 2 tot en met 6, dag 1.

De mediane leeftijd was 64 jaar (range, 31 tot 86 jaar), 66% was man, en 91% was blank. Alle patiënten hadden op baseline een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1. De mediane tijd sinds de diagnose was 5,9 jaar en het mediane aantal eerdere behandelingen was 2 (range, 1 tot 11 behandelingen). Bij aanvang had 56% van de patiënten ten minste één tumor ≥ 5 cm en 26% presenteerde zich met del11q.

Efficiëntieresultaten voor HELIOS worden getoond in Tabel 24 en de Kaplan-Meier curven voor PFS worden getoond in Figuur 4.

Tabel 24: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met CLL/SLL in HELIOS

Eindpunt	IMBRUVICA + BR N=289	Placebo + BR N=289
Progressievrije overleving*
Aantal voorvallen (%)	56(19.4)	183 (63,3)
Mediane (95% CI), maanden	NE	13,3 (11,3. 13.9)
HR (95% CI)	0,20 (0,15. 0,28)
Overall response rate*	82,7%	67.8%
BR = bendamustine en rituximab; CI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; NE = niet evalueerbaar *IRC geëvalueerd, vierentwintig proefpersonen (8,3%) in de IMBRUVICA + BR-arm en zes proefpersonen (2.1%) in de placebo + BR-arm een complete respons

Figuur 4: Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving (ITT-populatie) bij patiënten met CLL/SLL in HELIOS

Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving (ITT-populatie) bij patiënten met CLL/SLL in HELIOS – Illustratie. Illustratie

iLLUMINATE

De iLLUMINATE-studie (een multicenter studie van ibrutinib in combinatie met obinutuzumab versus chlorambucil in combinatie met obinutuzumab) (NCT02264574) werd uitgevoerd bij patià “nten met behandelingsnïve CLL of SLL. Patià “nten waren 65 jaar of ouder of < 65 jaar met coïxistente medische aandoeningen, verminderde nierfunctie zoals gemeten door creatinineklaring < 70 mL/min, of aanwezigheid van del 17p/TP53-mutatie. Patiënten (n = 229) werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag te krijgen tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, ofwel chlorambucil in een dosis van 0,5 mg/kg op dag 1 en 15 van elke 28-daagse cyclus gedurende 6 cycli. In beide armen kregen de patiënten 1.000 mg obinutuzumab op dag 1, 8 en 15 van de eerste cyclus, gevolgd door behandeling op de eerste dag van 5 volgende cycli (totaal van 6 cycli, elk 28 dagen). De eerste dosis obinutuzumab werd verdeeld over Dag 1 (100 mg) en Dag 2 (900 mg).

De mediane leeftijd was 71 jaar (range, 40 tot 87 jaar), 64% was man, en 96% was blank. Alle patiënten hadden op baseline een ECOG-prestatiestatus van 0 (48%) of 1-2 (52%). Aan de studie namen 214 patiënten met CLL en 15 patiënten met SLL deel. Bij aanvang presenteerde 65% van de patiënten zich met CLL/SLL met hoge risicofactoren (del 17p/TP53 mutatie , del 11q , of ongemuteerd immunoglobuline zware keten variabele regio (ongemuteerd IGHV) ). De meest voorkomende redenen voor het starten van CLL-therapie waren: lymfadenopathie (38%), nachtelijk zweten (34%), progressief mergfalen (31%), vermoeidheid (29%), splenomegalie (25%), en progressieve lymfocytose (21%).

Met een mediane follow-up tijd tijdens de studie van 31 maanden, worden de werkzaamheidsresultaten voor iLLUMINATE, beoordeeld door een IRC volgens de IWCLL-criteria, getoond in Tabel 25, en de Kaplan-Meier curve voor PFS wordt getoond in Figuur 5.

Tabel 25: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met CLL/SLL in iLLUMINATE

Endpoint	IMBRUVICA + Obinutuzumab N=113	Chlorambucil + Obinutuzumab N=116
Progressievrije overleving*
Aantal voorvallen (%)	24(21)	74 (64)
Vooruitgang	11	64
sterftegebeurtenissen	13	10
Mediaan (95% CI), maanden	NE	19.0(15,1. 22,1)
HR (95% CI)	0,23 (0,15. 0,37)
P-waarde†	<0,0001
Overall Response Rate (%)*	88.5	73.3
CR‡ (%)	19.5	7.8
PR§ (%)	69.0	65.5
HR = hazard ratio; NE = niet evalueerbaar *IRC-geëvalueerd †P-waarde is van niet-gestratificeerde log-rank test ‡Inclusief 1 patiënt in de IMBRUVICA + obinutuzumab-arm met een complete respons met onvolledig herstel van het beenmerg (CRi) §PR = nPR +PR

Figuur 5: Kaplan-Meier Curve of Progression-Free Survival (ITT Population) in Patients with CLL/SLL in iLLUMINATE

In de hoog-risico CLL/SLL-populatie (del 17p/TP53-mutatie, del 11q, of niet-gemuteerd IGHV), was de PFS HR 0.15 .

E1912

De E1912 studie (A Randomized Phase III Study of Ibrutinib based Therapy vs Standard Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab Chemoimmunotherapy in Untreated Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia ) (NCT02048813) werd uitgevoerd bij volwassen patiënten die 70 jaar of jonger waren met voorheen onbehandelde CLL of SLL waarvoor systemische therapie nodig was. Alle patiënten hadden een CLcr > 40 mL/min bij baseline. Patiënten met een 17p deletie werden uitgesloten. Patiënten (n =529) werden 2:1 gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA plus rituximab (R) of FCR te krijgen. IMBRUVICA werd toegediend in een dosis van 420 mg per dag tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad. Fludarabine werd toegediend in een dosis van 25 mg/m², en cyclofosfamide werd toegediend in een dosis van 250 mg/m², beide op dag 1, 2 en 3 van cyclus 1-6. Rituximab werd gestart in cyclus 2 voor de IMBRUVICA + R-arm en in cyclus 1 voor de FCR-arm en werd toegediend in een dosis van 50 mg/m² op dag 1 van de eerste cyclus, 325 mg/m² op dag 2 van de eerste cyclus, en 500 mg/m² op dag 1 van 5 volgende cycli, voor een totaal van 6 cycli. Elke cyclus duurde 28 dagen.

De mediane leeftijd was 58 jaar (range, 28 tot 70 jaar), 67% was man, 90% was blank en 98% had een ECOG-prestatiestatus van 0-1. Bij aanvang was 43% van de patiënten Rai stadium 3 of 4 en 59% van de patiënten presenteerde zich met hoge risicofactoren (TP53-mutatie , del11q , of niet-gemuteerd IGHV ).

Met een mediane follow-up tijd op studie van 37 maanden, worden de werkzaamheidsresultaten voor E1912 getoond in Tabel 26. De Kaplan-Meier-curven voor PFS, beoordeeld volgens de IWCLL-criteria, worden getoond in Figuur 6.

Tabel 26: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met CLL/SLL in E1912

Eindpunt	IMBRUVICA + R N=354	FCR N=175
Progressievrije overleving
Aantal voorvallen (%)	41(12)	44(25)
voortschrijding ziekte	39	38
sterftegebeurtenissen	2	6
Mediaan (95% CI), maanden	NE (49.4. NE)	NE (47.1. NE)
HR (95% CI)	0.34(0.22. 0.52)
P-waarde*	<0.0001
FCR = fludarabine, cyclofosfamide en rituximab; HR = hazard ratio; R = rituximab; NE = niet evalueerbaar *P-waarde is van niet-gestratificeerde log-rank test.

Figuur 6: Kaplan-Meier Curve of Progression-Free Survival (ITT Population) in Patients with CLL/SLL in E1912

Met een mediane follow-up tijd tijdens de studie van 49 maanden, werd de mediane overall survival niet bereikt met een totaal van 23 sterfgevallen: 11 (3%) in de IMBRUVICA plus rituximab en 12 (7%) in de FCR-behandelingsarmen.

Lymfocytose

Bij aanvang van de enkelvoudige behandeling met IMBRUVICA was een toename van het aantal lymfocyten (d.w.z, ≥ 50% stijging ten opzichte van de uitgangswaarde en boven een absoluut lymfocytenaantal van 5.000/mcL) opgetreden bij 66% van de patiënten in de CLL-studies. Het begin van geïsoleerde lymfocytose treedt op tijdens de eerste maand van IMBRUVICA-therapie en verdwijnt met een mediaan van 14 weken (interval, 0,1 tot 104 weken). Wanneer IMBRUVICA in combinatie werd toegediend, bedroeg de lymfocytose 7% met IMBRUVICA + BR versus 6% met placebo + BR en 7% met IMBRUVICA + obinutuzumab versus 1% met chlorambucil + obinutuzumab.

Waldenström’s Macroglobulinemie

De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij patienten met WM werden aangetoond in twee eenarmige studies en één gerandomiseerde, gecontroleerde studie.

Studie 1118 en INNOVATE monotherapie-arm

De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij WM werden geëvalueerd in Studie PCYC-1118E (aangeduid als Studie 1118) (NCT01614821), een open-label, multi-center, eenarmige studie met 63 eerder behandelde patiënten. De mediane leeftijd was 63 jaar (range, 44 tot 86 jaar), 76% was man, en 95% was blank. Alle patiënten hadden op baseline een ECOG performance status van 0 of 1. De mediane tijd sinds de diagnose was 74 maanden, en het mediane aantal eerdere behandelingen was 2 (range, 1 tot 11 behandelingen). Bij aanvang was de mediane serum IgM waarde 3,5 g/dL (range, 0,7 tot 8,4 g/dL). IMBRUVICA werd oraal toegediend in een dosis van 420 mg eenmaal daags tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad. De responsen werden beoordeeld door onderzoekers en een IRC met gebruikmaking van criteria van de International Workshop of WaldenstrÃ3196>para;m’s Macroglobulinemia. Respons, gedefinieerd als gedeeltelijke respons of beter, per IRC wordt getoond in Tabel 27.

Tabel 27: Responspercentage en duur van de respons (DOR) op basis van IRC-beoordeling bij patiënten met WM in studie 1118

	Totaal (N=63)
Responspercentage (CR+VGPR+PR). (%)	61,9
95% CI (%)	(48,8. 73,9)
Complete respons (CR)	0
Very Good Partial Response (VGPR). (%)	11.1
Partiële respons (PR). (%)	50,8
Mediane duur van respons, maanden (spreiding)	NE (2,8+. 18,8+)
CI = betrouwbaarheidsinterval; NE = niet evalueerbaar

De mediane tijd tot respons was 1.2 maanden (range, 0,7-13,4 maanden).

De INNOVATE-monotherapie-arm omvatte 31 patiënten met eerder behandelde WM bij wie rituximab-bevattende therapie was mislukt en die IMBRUVICA met één geneesmiddel kregen. De mediane leeftijd was 67 jaar (range, 47 tot 90 jaar). Eenentachtig procent van de patiënten had een ECOG-prestatiestatus op baseline van 0 of 1, en 19% had een ECOG-prestatiestatus op baseline van 2. Het mediane aantal eerdere behandelingen was 4 (range, 1 tot 7 behandelingen). Het responspercentage waargenomen in de INNOVATE monotherapie arm was 71% (0% CR, 29% VGPR, 42% PR). Met een mediane follow-up tijd tijdens de studie van 34 maanden (bereik, 8,6+ tot 37,7 maanden), is de mediane duur van de respons niet bereikt.

INNOVATE

De INNOVATE-studie (A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Ibrutinib or Placebo in Combination with Rituximab in Subjects with Waldenström’s Macroglobulinemia) (NCT02165397) werd uitgevoerd bij behandelingsnaïeve of eerder behandelde patià “nten met WM. Patienten (n = 150) werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel IMBRUVICA 420 mg per dag ofwel placebo te krijgen in combinatie met rituximab tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Rituximab werd wekelijks toegediend in een dosis van 375 mg/m² gedurende 4 opeenvolgende weken (weken 1-4), gevolgd door een tweede kuur van wekelijks rituximab gedurende 4 opeenvolgende weken (weken 17-20). De belangrijkste maat voor de werkzaamheid is progressievrije overleving (PFS) beoordeeld door een IRC met als aanvullende werkzaamheidsmaat responspercentage.

De mediane leeftijd was 69 jaar (range, 36 tot 89 jaar), 66% was man, en 79% was blank. Drieënnegentig procent van de patiënten had op baseline een ECOG performance status van 0 of 1, en 7% van de patiënten had op baseline een ECOG performance status van 2. Vijfenveertig procent van de patiënten was behandelingsnaïef, en 55% van de patienten was eerder behandeld. Onder de eerder behandelde patienten was het mediane aantal eerdere behandelingen 2 (range, 1 tot 6 behandelingen). Bij aanvang was de mediane serum IgM-waarde 3,2 g/dL (range, 0,6 tot 8,3 g/dL), en MYD88 L265P-mutaties waren aanwezig bij 77% van de patià “nten, afwezig bij 13% van de patià “nten, en 9% van de patià “nten was niet evalueerbaar voor de mutatiestatus.

De werkzaamheidsresultaten voor INNOVATE zoals beoordeeld door een IRC worden getoond in Tabel 28, en de Kaplan-Meier-curven voor PFS worden getoond in Figuur 7.

Tabel 28: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met WM in INNOVATE

Eindpunt	IMBRUVICA + R N=75	Placebo + R N=75
Progressievrije overleving
Aantal voorvallen (%)	14(19)	42 (56)
Mediane (95% CI), maanden	NE	20.3 (13,7. 27,6)
HR (95% CI)	0,20 (0,11,0,38)
P-waarde*	<0.0001
Respons Rate (CR+VGPR+PR)†	72%	32%
95% CI	(0.62. 0.82)	(0.21. 0.43)
Complete Response (CR)	3%	1%
Very Good Partial Response (VGPR)	23%	4%
Partiële respons (PR)	47%	27%
Mediane duur van de respons, maanden (bereik)	NE(1.9+. 36.4+)	21.2(4.6. 25.8)
CI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; NE = niet evalueerbaar; R = rituximab *P-waarde is van log-rank test gestratificeerd naar WM IPSS (laag, med, hoog) en aantal voorafgaande systemische behandelingsregimes (0, ≥1) †P-waarde geassocieerd met responspercentage was <0,0001. Mediane follow-up tijd tijdens de studie = 26.5 maanden

Figuur 7: Kaplan-Meier Curve of Progression-Free Survival (ITT Population) in Patients with WM in INNOVATE

Kaplan-Meier Curve of Progression-FreeSurvival (ITT Population) in Patients with WM in INNOVATE – Illustratie

. Illustratie

Een verkennende analyse toonde een aanhoudende hemoglobineverbetering aan (gedefinieerd als een toename van ≥ 2 g/dL ten opzichte van de uitgangswaarde gedurende ten minste 8 weken zonder bloedtransfusies of ondersteuning met groeifactoren) bij 65% van de patiënten in de IMBRUVICA + R-groep en 39% van de patiënten in de placebo + R-groep.

Marginaal Zone Lymfoom

De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij MZL werden geëvalueerd in Studie PCYC-1121-CA (aangeduid als Studie 1121) (NCT01980628), een open-label, multi-center, eenarmig onderzoek bij patiënten die ten minste één eerdere therapie kregen. De werkzaamheidsanalyse omvatte 63 patiënten met 3 subtypes van MZL: mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel (MALT; N=32), nodaal (N=17), en splenisch (N=14). De mediane leeftijd was 66 jaar (range, 30 tot 92 jaar), 59% was vrouw, en 84% was blank. Tweeënnegentig procent van de patiënten had een ECOG prestatiestatus van 0 of 1 en 8% had ECOG prestatiestatus 2. De mediane tijd sinds de diagnose was 3,8 jaar, en het mediane aantal eerdere behandelingen was 2 (range, 1 tot 9 behandelingen).

IMBRUVICA werd oraal toegediend in een dosis van 560 mg eenmaal daags tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De responsen werden beoordeeld door onderzoekers en een IRC met gebruikmaking van criteria die zijn overgenomen van de criteria van de Internationale Werkgroep voor maligne lymfomen. Respons per IRC wordt getoond in Tabel 29.

Tabel 29: Overall Response Rate (ORR) and Duration of Response (DOR) Based on IRC Assessment in Patients with MZL in Study 1121

	Totaal (N=63)
Response rate (CR + PR), (%)	46.0%
95% CI (%)	(33,4. 59,1)
Complete respons (CR), (%)	3.2
Partiële respons (PR), (%)	42,9
Mediane duur van de respons, maanden (spreiding)	NE (16,7. NE)
CI = betrouwbaarheidsinterval; NE = niet evalueerbaar Mediane follow-up tijd tijdens de studie = 19,4 maanden

De mediane tijd tot respons was 4,5 maanden (bereik, 2,3 tot 16,4 maanden). De totale responspercentages bedroegen 46,9%, 41,2% en 50,0% voor respectievelijk de 3 MZL-subtypen (MALT, nodaal, splenisch).

Chronic Graft Versus Host Disease

De veiligheid en werkzaamheid van IMBRUVICA bij cGVHD werden geëvalueerd in Study PCYC-1129-CA (aangeduid als Study 1129) (NCT02195869), een open-label, multi-center, single-arm trial van 42 patiënten met cGVHD na falen van eerstelijns corticosteroïdtherapie en die aanvullende therapie nodig hadden.

De mediane leeftijd was 56 jaar (range, 19 tot 74 jaar), 52% was man, en 93% was blank. De meest voorkomende onderliggende maligniteiten die tot transplantatie leidden waren acute lymfocytaire leukemie, acute myeloïde leukemie, en CLL. De mediane tijd sinds de diagnose cGVHD was 14 maanden, het mediane aantal voorafgaande cGVHD behandelingen was 2 (range, 1 tot 3 behandelingen), en 60% van de patiënten had een Karnofsky performance score van ≤ 80. Bij de meerderheid van de patiënten (88%) waren bij aanvang ten minste 2 organen betrokken, waarbij de meest betrokken organen de mond (86%), de huid (81%) en het maagdarmkanaal (33%) waren. De mediane dagelijkse dosis corticosteroïden (prednison of prednison-equivalent) bij aanvang was 0,3 mg/kg/dag, en 52% van de patiënten kreeg op aanvang naast systemische corticosteroïden ook nog andere immunosuppressiva. Profylaxe voor infecties werd beheerd volgens de richtlijnen van de instelling, waarbij 79% van de patiënten combinaties van sulfonamiden en trimethoprim kreeg en 64% triazoolderivaten.

IMBRUVICA werd oraal toegediend in een dosis van 420 mg eenmaal daags. De responsen werden beoordeeld door onderzoekers met behulp van de 2005 National Institute of Health (NIH) Consensus Panel Response Criteria met twee wijzigingen om aan te sluiten bij de bijgewerkte 2014 NIH Consensus Panel Response Criteria. De werkzaamheidsresultaten worden weergegeven in tabel 30.

Tabel 30: Beste totale respons (ORR) en aanhoudende respons op basis van beoordeling van de onderzoeker* bij patiënten met cGVHD in studie 1129

	Totaal (N=42)
ORR	28 (67%)
95% CI	(51%. 80%)
Complete respons (CR)	9 (21%)
Partiële respons (PR)	19 (45%)
Duurzame respons†	20 (48%)
CI = betrouwbaarheidsinterval *Beoordeling door onderzoeker op basis van de NIH-responscriteria van 2005 met twee wijzigingen (toegevoegd “niet evalueerbaar” voor organen met afwijkingen die niet aan CGVHD zijn gerelateerd, en verandering van de orgaanscore van 0 naar 1 werd niet beschouwd als ziekteprogressie) †Duurzame respons is gedefinieerd als het percentage patiënten dat een CR of PR bereikte die ten minste 20 weken aanhield.

De mediane tijd tot respons die samenviel met de eerste geplande responsbeoordeling was 12,3 weken (spreiding van 4,1 tot 42,1 weken). Respons werd waargenomen in alle organen die betrokken waren bij cGVHD (huid, mond, maagdarmkanaal en lever).

De ORR-resultaten werden ondersteund door verkennende analyses van door de patiënt gerapporteerde symptoomhinder, die bij 24% (10/42) van de patiënten bij ten minste 2 opeenvolgende bezoeken een afname van de totale samenvattende score van de Lee Symptom Scale met ten minste 7 punten lieten zien.