HSP70 (ook wel heat shock protein 70 of HSP72 genoemd) heeft een breed scala aan uiteenlopende functies. Het wordt induceerbaar tot expressie gebracht, terwijl Hsc70 (heat shock cognate 70) – dat een zeer hoge mate van homologie en functie gemeen heeft – dat niet is. Hsc70 (ook HSP73 genoemd) komt constitutief tot expressie. Over het algemeen wordt HSP70 gezien als een anti-apoptotisch eiwit. Het interageert met de intrinsieke en extrinsieke pathways van apoptose op verschillende knooppunten en remt celdood door chaperonne-afhankelijke zowel als onafhankelijke activiteiten. HSP70 beschermt cellen tegen cytotoxiciteit geïnduceerd door TNF, monocyten, oxidatieve stress, chemotherapeutische middelen, ceramide en straling. De apoptotische gebeurtenissen die worden opgewekt door stikstofmonoxide en hittestress veroorzaken translocatie van Bax van het cytoplasma naar de mitochondriën, die wordt geremd door over-expressie van HSP70. Stroomafwaarts in de pathway remt HSP70 ook de vorming van een functioneel apoptosoomcomplex door directe interactie met Apaf-1. Het voorkomt late caspase-afhankelijke gebeurtenissen zoals activering van cytosolische fosfolipase A2 en veranderingen in de nucleaire morfologie; het kan cellen ook beschermen tegen geforceerde expressie van caspase-3. HSP70 kan, onafhankelijk van zijn chaperoning activiteit, JNK gemedieerde celdood remmen, door JNK fosforylering te onderdrukken, hetzij direct en/of via het upstream SEK kinase.
HSP70 en HSP90 zijn geïdentificeerd om een peptidedrager functie te hebben. Men heeft vastgesteld dat zij betrokken zijn bij de kruisrepresentatie van tumor-afgeleide peptiden op MHC klasse I moleculen. Er zijn echter meer uiteenlopende functies gerapporteerd – de binding van mycobacteriële HSP70 aan CD40 bleek een calcium-afhankelijke celsignalering te mediëren en het vrijkomen van CC chemokines, pro-inflammatoire cytokines, en stikstofmonoxide, terwijl bij zoogdieren HSP70s receptorgemedieerde endocytose bleken te vergemakkelijken.
HSP70 en HSP90 zijn in staat gevaar aan de cel te signaleren, zelfs in afwezigheid van immunogene peptiden. Tumorcellen zelf zijn geïdentificeerd als een bron van extracellulaire HSP70’s, en na behandeling met IFN is HSP70 waargenomen. Bovendien komen pro-inflammatoire cytokines vrij na de interacties van peptide-vrije HSP70 met CD14 en TLR2/4 op antigeen-presenterende cellen. Het proces wordt op gang gebracht door de translocatie van NF-B naar de kern. Het vrijkomen van cytokines veroorzaakt de stimulatie van het aangeboren immuunsysteem.
HSP70 concurreert ook met het CD40-ligand voor binding aan antigeen-presenterende cellen. Bovendien blijken HSP70’s betrokken te zijn bij de stimulering van de migratie van dendritische cellen naar de drainerende lymfeklieren en bij de maturatie van die cellen Zij vertonen up-regulatie van CD86, CD83 en CD40 na contact met HSP70 MHC klasse II. De rol van HSP’s als cytokine-achtige proteïnen blijkt echter, althans gedeeltelijk, te wijten te zijn aan contaminerende niveaus van LPS of bacteriële lipoproteïne in de HSP-preparaten. Het is ook duidelijk dat veel HSP’s LPS kunnen binden. Vermindering van de LPS-niveaus vermindert de stimulerende capaciteit van HSP70s en HSP90s ten opzichte van dendritische cellen.
Natural Killer (NK) cellen zijn belangrijke effectorcellen van het aangeboren immuunsysteem. HSP70 werd geïdentificeerd als een trigger factor voor NK cellen met een hoge CD94 oppervlaktedichtheid. Na het in kaart brengen van de interactie werd ontdekt dat alleen een 14-mer peptide – T-K-D-N-L-G-R-F-E-L-S-G (TKD; AA450-463) uit het C-terminale domein vereist was voor immuno-stimulus. Bij incubatie met cytokinen en HSP70 of het TKD-peptide neemt de celoppervlaktedichtheid van NK-receptoren toe, waaronder CD94. Verdere blokkeringsstudies toonden het belang aan van CD94 in de interactie van NK-cellen met HSP70 op tumorcellen. Screening van menselijke tumorbiopten heeft aangetoond dat HSP70 vaak aanwezig is op plasmamembranen van de dikke darm, longen, pancreas, hoofd en nek en metastasen daarvan. Typische of normale weefselmonsters blijken HSP70-negatief te zijn. Interessant is dat de celoppervlaktedichtheid (van tumorweefsels) van HSP70 verder kan worden verhoogd door toediening van reagentia (zoals membraan-interactieve alkyl-lysofosfolipiden, cytostatica, waaronder taxoïden en vincristinesulfaat, cyclo-oxygenase (COX-1/2)-remmers, acetylsalicylzuur, insulinesensibilisatoren, of het onderwerpen van de monsters aan hyperthermie, bestraling en fotodynamische therapie. Deze verhoogde HSP70 dichtheid correleert met een verhoogde gevoeligheid voor NK cel-gemedieerde celdood, wat een NK cel gebaseerde therapeutische capaciteit suggereert die verder verhoogd wordt door stimulatie met chemische of chemische middelen.
Het is aangetoond dat HSP70 inductie belangrijk is in neuronale overleving na een beroerte, wat correleert met de klassieke observaties van het belang van HSPs en hun rol cardio-protectie. HSP70 is ook in staat de efficiëntie van weefseltransplantatie te verbeteren, en verlicht de ernstige gevolgen van chronische ziekten zoals diabetes (resulterend uit studies waarbij HSP70-inductoren zoals bimoclomol en BRX-220 worden gebruikt). Andere neurologische ziekten zoals Huntington, Parkinson en Alzheimer of neurologische trauma’s vertonen gunstige effecten bij over-expressie van HSP70 (en HSP40). Inductoren van HSP70 zijn talrijk, en omvatten stanninechloride (verbetering van de slaagkans van weefseltransplantaties), geranyl-geranylaceton (beschermt neuronen tegen cerebrale ischemie), het anti-ulcer geneesmiddel carbenoxolon en waarschijnlijk de bekendste – aspirine, die de HSP70-synthese versterkt.