Bij de behandeling van narcolepsie moeten artsen patiënten voorlichten over de betekenis van symptomen van EDS en waakzaam blijven bij het aanpassen van medicatie en het detecteren van tekenen van depressie.

Excessieve slaperigheid overdag (EDS) is de term die wordt gebruikt om een geaccentueerd verlangen naar slaap te beschrijven of het optreden van daadwerkelijke slaapepisoden die interfereren met wakkere activiteiten. Mensen die lijden aan ernstige EDS ervaren deze symptomen dagelijks en chronisch. Het vormt een ernstig risico voor het individu en heeft aanzienlijke gevolgen voor de samenleving in de vorm van verlies van arbeidsefficiëntie, verstoring van gezins- en sociale interacties, en een aanzienlijk risico op motorvoertuigen en/of arbeidsongevallen. Patiënten die symptomen van EDS ondervinden, moeten worden geëvalueerd om een diagnose te stellen en een doeltreffende therapie in te stellen om de negatieve gevolgen van deze potentieel arbeidsongeschikte ervaring tot een minimum te beperken. Onder de aandoeningen die moeten worden beschouwd als een mogelijke oorzaak van EDS, vertegenwoordigt narcolepsie een primaire slaapstoornis die moet worden herkend door professionals in de gezondheidszorg.

Symptomen geassocieerd met narcolepsie
De klassieke presentatie van narcolepsie bestaat uit EDS, kataplexie, hypnagogische hallucinaties, en slaapverlamming. Deze constellatie van symptomen staat bekend als de narcoleptische tetrad. De prevalentie van narcolepsie in de Verenigde Staten wordt geschat op 0,05%. Beide geslachten worden in gelijke mate getroffen. De symptomen beginnen meestal in de tienerjaren. EDS is meestal het eerste symptoom dat optreedt en kan in sommige gevallen enkele jaren voor de manifestatie van andere symptomen optreden. Bovendien is EDS niet altijd het eerste symptoom. Cataplexie kan in een klein deel van de gevallen voorafgaan aan EDS. Ondanks de ogenschijnlijke variabiliteit in de presentatie van narcolepsie, ervaart de overgrote meerderheid van de patiënten het begin van de symptomen voor zij 30 jaar oud zijn.1

Cataplexie is een karakteristiek en uniek kenmerk van narcolepsie. Episoden van cataplexie gaan gepaard met een plotseling verlies van spierspanning, dat de gehele vrijwillige musculatuur kan treffen of gelokaliseerd kan zijn in een groep skeletspieren. Patiënten kunnen een kortstondige zwakte ervaren, die een paar seconden tot een paar minuten kan duren, waarbij het hoofd naar voren valt, het gezicht verslapt, de spraak onduidelijk is of de knieën knikken. Ernstige episoden van cataplexie kunnen leiden tot het instorten van de getroffen persoon. De aanvallen worden meestal opgewekt door lachen, maar andere emoties zoals woede, stress, vermoeidheid of zware maaltijden kunnen als uitlokkende factoren worden geïdentificeerd. Patiënten kunnen episoden doormaken die tot een uur kunnen duren; deze worden beschreven als status cataplecticus. Tijdens de episoden blijft het bewustzijn helder en kunnen de patiënten zich de gebeurtenissen duidelijk herinneren. Hoewel de ademhaling en de oculomotorische spieractiviteit niet worden beïnvloed, kunnen patiënten tijdens de episoden niet in staat zijn te communiceren. De frequentie van deze episoden is variabel (sommige patiënten ervaren meerdere episoden per dag en anderen melden geïsoleerde gevallen gedurende het jaar).

Alle patiënten met narcolepsie melden EDS. In sommige omstandigheden kan de patiënt zich inspannen om wakker te blijven; deze inspanning kan echter slechts gedeeltelijk succesvol zijn, wat resulteert in schommelingen in het niveau van alertheid. Deze situaties resulteren in het optreden van automatische gedragingen, die bestaan uit perioden van halfbewuste activiteit zonder duidelijke herinnering aan wat er werkelijk is gebeurd. In deze context is het relevant te erkennen dat patiënten met narcolepsie, met enige regelmaat, klagen over geheugenproblemen. Deze klachten zouden verband kunnen houden met de ernst van EDS.

Hypnagogische hallucinaties (HH) zijn levendige perceptuele ervaringen die optreden tijdens de overgang van waken naar slapen (ervaringen die worden gerapporteerd tijdens de overgang van slapen naar waken worden hypnopompische hallucinaties genoemd). Slaapverlamming (SP) bestaat uit een veralgemeend temporeel verlies van spierspanning dat zich kan voordoen tussen de overgang van waken naar slapen of van slapen naar waken. Het wordt gewoonlijk ervaren als een onvermogen om te bewegen of te spreken terwijl men zich volledig bewust blijft van de omgeving.

Nachtelijke slaapstoornissen zijn ook geïdentificeerd als een relevant symptoom bij narcolepsie. In feite is gesuggereerd dat dit symptoom de vijfde belangrijkste klinische bevinding van de aandoening vertegenwoordigt. Het cluster van alle tot nu toe beschreven symptomen is geïdentificeerd als de narcoleptische pentad.

REM-slaap is essentieel voor het begrijpen van narcolepsie
De meeste klinische kenmerken van narcolepsie komen voort uit ongepaste intrusies van de REM-slaap in de slaap/waak-cyclus, bijvoorbeeld, de atonie van de REM-slaap, wanneer deze intrusies in het waakbewustzijn resulteren in episodes van kataplexie. In het geval van slaapverlamming wordt de motorische inhibitie van de REM-slaap ervaren op het ogenblik van de overgang van waken naar slapen, of van slapen naar waken. Hypnagogische (of hypnopompische) hallucinaties vertegenwoordigen ook het binnendringen van oneirische activiteit in dezelfde overgangen als die beschreven zijn voor slaapverlamming. De aanhoudende intrusie van REM slaap in de slaap/waak cyclus heeft de operationele definitie mogelijk gemaakt van de slaaplaboratorium criteria die nodig zijn voor de diagnose van narcolepsie.

Informatie verkregen uit de Slaaplaboratorium Evaluatie
De slaaplaboratorium evaluatie dient te bestaan uit een nachtelijke polysomnografie gevolgd door een Multiple Sleep Latency Test (MSLT). De laboratoriumbeoordeling maakt een objectieve karakterisering van de slaap mogelijk en helpt andere slaappathologieën uit te sluiten als mogelijke oorzaken van de klinische presentatie van de patiënt. Als de nachtelijke polysomnografie ernstige obstructieve slaapapneu aantoont, moet deze aandoening eerst worden behandeld omdat normalisatie van de ventilatie tijdens de slaap kan leiden tot oplossing van EDS en polysomnografische aanwijzingen voor narcolepsie kan elimineren. Ook REM-gedragsstoornis is gemeld in maar liefst 10% van de patiënten met narcolepsie. Periodieke bewegingen van de ledematen tijdens de slaap worden met enige regelmaat gedocumenteerd tijdens de slaaplaboratoriumbeoordeling.

De polysomnografische criteria voor de diagnose van narcolepsie bestaan uit bevestiging van EDS op de MSLT en meervoudige slaap-onset REM-perioden (SOREMP). Een SOREMP wordt gedefinieerd als de initiatie van REM-slaap binnen 15 minuten na het begin van de slaap. Het is bewezen dat deze criteria betrouwbare diagnostische hulpmiddelen zijn (zelfs wanneer de herevaluatie wordt uitgevoerd jaren nadat de oorspronkelijke diagnose werd gesteld2 of wanneer SOREMP’s worden gekwantificeerd tijdens herhaalde nachtelijke slaapgelegenheden).3

De minimale criteria die nodig zijn voor een diagnose van narcolepsie vereisen bevestiging van de symptomen van EDS en kataplexie. In dit geval kan de noodzaak van polysomnografische beoordeling discutabel zijn, hoewel nog steeds wenselijk als men de implicaties van de diagnose overweegt. Op basis van gegevens uit verschillende klinische onderzoeksrapporten is bekend dat cataplexie voorkomt bij 64% tot 100% van de patiënten met de diagnose narcolepsie.4 HH wordt gerapporteerd als aanwezig in 28% tot 82% van de gevallen met de diagnose narcolepsie. Wat SP betreft, varieert de gerapporteerde frequentie tussen 27% en 80%. De volledige narcoleptische tetrad is gerapporteerd in 11% tot 48% van de gevallen. Deze cijfers geven aan dat slechts een fractie van de patiënten met de klinische diagnose narcolepsie de “klassieke” kenmerken van de aandoening vertoont. Bovendien is het mogelijk om patiënten tegen te komen met EDS en polysomnografische aanwijzingen van narcolepsie, maar zonder klinische aanwijzingen van cataplexie, HH, of SP. Zij vormen wat wordt erkend als het narcoleptische spectrum. Als groep zijn deze patiënten minder symptomatisch dan patiënten die getroffen zijn door de narcoleptische tetrad. In deze context lijkt cataplexie een kritisch element te zijn in de ernst van de aandoening. Bij vergelijking van patiënten gediagnosticeerd met narcolepsie, hebben degenen met cataplexie meer verstoorde nachtelijke slaap, rapporteren een hogere frequentie van dagelijks dutten, en geven toe aan een hogere frequentie van ongevallen als gevolg van EDS.5

Is narcolepsie een familiale aandoening?
Minder dan 5% van de patiënten gediagnosticeerd met narcolepsie hebben een familiale voorgeschiedenis van de aandoening. De meeste gevallen komen voor als sporadische manifestaties, en een auto-immuunreactie is gespeculeerd maar niet bevestigd. In deze context is een hoge associatie van narcolepsie met het menselijke leukocytenantigeen (HLA) DQB1*0602 van belang geweest. Voorzichtigheid is echter geboden tegen het vertrouwen op HLA-typering voor diagnostische doeleinden, in het bijzonder wanneer men bedenkt dat HLA-DQB1*0602-positieve individuen (niet getroffen door narcolepsie) in de bevolking bestaan met basispercentages die variëren tussen 12% en 38%. Bovendien zijn sommige patiënten met narcolepsie (en kataplexie) negatief getest voor HLA-DQB1*0602.

Nieuwe ontdekkingen in Narcolepsie Onderzoek
De recente ontdekking van het orexinerge/hypocretinerge systeem heeft ons begrip van slaap/waak mechanismen aanzienlijk verruimd. Hypocretines (ook bekend als orexines) zijn hypothalamische peptiden geproduceerd door cellen gelokaliseerd in een regio in de laterale hypothalamus die projecteren naar regio’s betrokken bij voeding, slaap en autonome functies.6 Onderzoek heeft hypocretine deficiëntie gedocumenteerd in de cerebrospinale vloeistof (CSF) van patiënten met narcolepsie en HLA-DQB1*0602 positiviteit. Bovendien hebben postmortale studies bij mensen hypocretinedeficiëntie in de hersenen van narcoleptici aangetoond.7 De beschikbare gegevens wijzen erop dat de bepaling van CSF hypocretine-1 niveaus waarschijnlijk een toekomstig diagnostisch hulpmiddel zal zijn voor patiënten die verdacht worden van de diagnose narcolepsie8; verder onderzoek op dit gebied is echter nodig om de gevoeligheid en specificiteit van dit potentieel nuttige diagnostische hulpmiddel volledig vast te stellen.

Behandeling van Narcolepsie
Behandeling van narcolepsie moet worden uitgevoerd in de context van goede slaaphygiëne praktijken. Een regelmatig slaapschema is van cruciaal belang voor het behoud van de slaap/waakcyclus. Klinische overlevering heeft gepleit voor het implementeren van korte dutjes, 10 tot 20 minuten lang, als een middel om de alertheid bij patiënten met narcolepsie te verbeteren. Onderzoek naar de effecten van dutjes in deze populatie is schaars, en de resultaten van één studie trekken de lang gekoesterde overtuiging dat korte dutjes alleen maar gunstig zijn in twijfel. In feite was een dutje van 2 uur voordeliger in vergelijking met een dutje van 15 minuten in dit specifieke onderzoek.9 Helaas bleek het voordeel van het langere dutje 3 uur later weer verloren te zijn gegaan en daarmee werd het voorbijgaande voordeel van dutjes overdag bevestigd.

Pharmacologische interventie moet gericht zijn op de symptomen van de patiënt. In het geval van EDS is het gebruik van wakkerheidsbevorderende medicatie een kritische interventie om de kwaliteit van leven van de patiënt te verbeteren. Amfetamines en methylfenidaat worden al vele jaren met enig succes gebruikt. Modafinil verschilt structureel van traditionele stimulerende middelen voor het centrale zenuwstelsel (CZS), heeft minder cardiovasculaire bijwerkingen (in vergelijking met traditionele CZS-stimulerende middelen), en wordt goed verdragen bij langdurig gebruik.10 De lever metaboliseert modafinil door de werking van P450-enzymen, die lipofiele geneesmiddelen omzetten in wateroplosbare verbindingen. Modafinil is een inductor van het 3A4-enzymsysteem en kan de concentratie van andere geneesmiddelen beïnvloeden die door dit enzymsysteem worden gemetaboliseerd. Als gevolg van dit effect moeten vrouwelijke patiënten die modafinil krijgen voorgeschreven niet alleen vertrouwen op het gebruik van steroïde anticonceptiva, omdat de concentraties van deze producten kunnen worden verlaagd als gevolg van de mogelijke inductie van het 3A4-enzymsysteem.

Cataplexie (en de andere bijkomende symptomen van narcolepsie) wordt van oudsher behandeld met tricyclische middelen. Middelen als imipramine en protriptyline zijn met enig succes gebruikt. De beschikbaarheid van nieuwere antidepressiva, waaronder serotonine heropname remmers en middelen met een dubbele werking, heeft het repertoire van beschikbare medicatie voor de behandeling van deze symptomen uitgebreid. Met de recente introductie op de Amerikaanse markt van gammahydroxybutyraat (GHB) met de specifieke therapeutische indicatie cataplexie is dit geneesmiddel voor het eerst op deze markt beschikbaar. Het geneesmiddel is in andere landen al vele jaren verkrijgbaar, maar er bestaat bezorgdheid over het recreatief gebruik/misbruik van GHB. GHB heeft een diepgaande hypnotische werking en vermindert de frequentie van episodes van cataplexie, waardoor het een wenselijke interventie is voor de meest ernstige gevallen van narcolepsie. Het geneesmiddel wordt in vloeibare vorm toegediend en wordt onmiddellijk na het slapengaan ingenomen vanwege de snelle absorptiesnelheid; vanwege de korte halfwaardetijd is 2,5 tot 4 uur later echter een tweede dosis nodig. Studies die de werkzaamheid van de verbinding evalueerden, hebben vastgesteld dat doses van 3 tot 9 g/nacht (ingenomen in gelijk verdeelde doses) significante klinische verbetering opleverden bij narcoleptische patiënten.11

Effectieve behandeling van narcolepsie vereist dat de patiënt het chronische karakter van de aandoening inziet en baat heeft bij de steun van familie en vrienden. De clinicus moet alert blijven op de mogelijke noodzaak om medicatie aan te passen en symptomen of tekenen van depressie op te sporen, aangezien patiënten co-morbiditeit met psychiatrische aandoeningen kunnen ontwikkelen. Aangezien de ziekte waarschijnlijk begint in de vroege of midden tienerjaren, moet de arts bereid zijn om patiënten voor te lichten over de betekenis van symptomen van EDS. Patiënten moet met name worden afgeraden om auto te rijden en/of machines te bedienen wanneer zij symptomen vertonen. In deze context is het ook belangrijk om patiënten te adviseren over de implicaties van een diagnose van narcolepsie bij het maken van carrière keuzes of beslissingen over werk. Alcohol, recreatieve drugs en niet-voorgeschreven drugs moeten worden vermeden. Ten slotte moeten patiënten worden aangemoedigd om meer te leren over hun ziekte en vertrouwd te raken met bronnen zoals de National Sleep Foundation en het Narcolepsie Netwerk.

Leon Rosenthal, MD, is een stafarts bij Sleep Medicine Associates of Texas, Dallas.

1. Rosenthal L, Merlotti L, Young D, et al. Subjectieve en polysomnografische kenmerken van patiënten met de diagnose narcolepsie. Gen. Hosp. Psych. 1990;12:191-197.
2. Folkerts M, Rosenthal L, Roehrs T, et al. De betrouwbaarheid van de diagnostische kenmerken bij patiënten met narcolepsie. Biol Psychiatry. 1996;40:208-214.
3. Nykamp K, Rosenthal L, Helmus T, et al. Repeated nocturnal sleep latencies in narcoleptic, sleepy, and alert subjects. Clin Neurophysiol. 1999;110:1531-1534.
4. Gerhardstein R, Day R, Rosenthal L. Narcolepsie en andere oorzaken van buitensporige slaperigheid overdag. Respir Care Clin N Am. 1999;5:427-446.
5. Rosenthal L, Zorick F, Merlotti L, et al. Signs and symptoms associated with cataplexy in narcolepsie patients. Biol Psychiatry. 1990;27:1057-1060.
6. Kukkonen J, Holmqvist T, Ammoun S, et al. Functions of the orexinergic/hypocretinergic system. Am J Physiol Cell Physiol. 2002;283:C1567-C1591.
7. Nishino S. The hypocretin/orexin system in health and disease. Biol Psychiatry. 2003;54:87-95.
8. Mignot E, Lammers G, Ripley B, et al. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsie and other hypersomnias. Arch Neurol. 2002;59:1553-1562.
9. Helmus T, Rosenthal L, Bishop C, et al. The alerting effects of short and long naps in narcoleptic, sleep-deprived, and alert individuals. Sleep. 1997;20:251-257.
10. Mitler M, Harsh J, Hirshkowitz M, Guilleminault C, US Modafinil in Narcolepsie Multicenter Study Group. Long-term efficacy and safety of modafinil for the treatment of excessive daytime sleepiness associated with narcolepsie. Sleep Med. 2000;1:231-243.
11. US Xyrem Multicenter Study Group. A 12-month, open-label, multicenter extension trial of orally administered sodium oxybate for the treatment of narcolepsie. Sleep. 2003;1:31-35.