Benjamin A. Weinberg, MD

Behandeling gericht op moleculaire routes zoalsBRAF,HER2,enRAS is gewoonlijk gereserveerd voor latere therapielijnen voor patiënten met uitgezaaide colorectale kanker (mCRC). Benjamin A. Weinberg, MD, zei dat middelen die zich richten op deze paden nog niet klaar zijn voor de up-front setting, maar gegevens van lopende proeven suggereren dat deze middelen uiteindelijk een rol kunnen spelen in de eerste- en tweedelijnsbehandeling.

“We denken natuurlijk veel aan HER2 bij borstkanker; ook in andere gastro-intestinale kankers zijn er patiënten met colon- en rectumkankers dieHER2-gemeld zijn,” vertelde Weinberg, een assistent-professor geneeskunde aan het Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Center, aan een publiek op de 2019 Gastrointestinal Oncology Conference. “Terwijl we screenen op MSI-H, willen we ook hunRASenBRAF -status van tevoren weten. Je kunt een argument maken dat het kennen van HER2-status ook heel belangrijk is.”

In HERACLES schreven onderzoekers 27 patiënten in met HER2-positieve mCRC die

refractair was voor standaardzorg, waaronder cetuximab (Erbitux) of panitumumab (Vectibix), in een fase II-studie in 4 medische centra in Italië. Deze patiënten werden toegewezen aan intraveneus trastuzumab (Herceptin) en oraal lapatinib (Tykerb) totdat er bewijs was van ziekteprogressie.

De totale respons bij een mediane follow-up van 94 weken was 30%. Eén patiënt (4%) had een complete respons (CR) en 7 (26%) hadden gedeeltelijke responsen (PR’s).1

Deze bevindingen zijn vergelijkbaar met waarnemingen uit MyPathway, een lopende, fase IIa, meervoudige korfstudie (NCT02091141). In resultaten gepubliceerd inLancet Oncologyin april 2019, werden patiënten metHER2-geamplificeerde mCRC toegewezen aan trastuzumab plus pertuzumab (Perjeta). Eén (2%) patiënt had een CR en 17 (30%) hadden PR’s voor een ORR van 32% (95% CI, 20%-45%).2

De mediane progressievrije overleving (PFS) was 2,9 maanden (95% CI, 1,4-5,3) met een mediane overall survival (OS) van 11,5 maanden (95% CI, 7,7-niet evalueerbaar).

Die combinatie werd verder geëvalueerd in de CETIRI-studie. Onderzoekers verdeelden patiënten metRAS/BRAFwild-type mCRC over 2 verschillende cohorten. In cohort 1 (n = 98) werden de patiënten toegewezen aan trastuzumab/pertuzumab en testten de onderzoekersHER2amplificatie met behulp van dubbele in situ hybridisatie.3

Cohort 2 (n = 70), dat 16 patiënten metHER2-amplificatie en 54HER2-niet-gemamplificeerde controlepatiënten omvatte die voorafgaande anti-EGFR-therapie hadden gekregen, kreeg cetuximab plus irinotecan, gevolgd door trastuzumab/pertuzumab na progressie.

De mediane PFS in cohort 1 begunstigdeHER2-niet-gemerkte patiënten (2,8 vs 8,1 maanden; HR, 7,05; 95% CI, 3,4-14,9;P<.001). Onderzoekers valideerden die bevindingen in cohort 2, waarin de mediane PFS voor geamplificeerde patiënten 2,8 maanden was vergeleken met 9,3 maanden voor niet-geamplificeerde (HR, 10,66; 95% CI, 4,5-25,1;P<.001).

Multivariabele analyses bevestigdenHER2-amplificatie als een enkele onafhankelijke voorspeller voor slechte PFS op anti-EGFR-therapie in zowel cohort 1 (HR, 6,48; 95% CI, 3.1-13,6;P<.001) en cohort 2 (HR, 10,1; 95% CI, 4,3-23,9;P<.001).

BRAF-Targeted Therapies

“BRAF is B voor slecht,” zei Weinberg. “Het is een slechte mutatie om te hebben.”

In een bijgewerkte analyse van gegevens uit de fase III TRIBE-studie die in 2015 werd gepubliceerd, ontdekten onderzoekers datBRAF-mutaties geassocieerd zijn met slechte uitkomsten bij patiënten met niet-resectabele mCRC. Volwassenen van 18 tot 70 jaar werden toegewezen aan frontline bevacizumab (Avastin) plus FOLFIRI (irinotecan, fluorouracil en folinezuur) of FOLFOXIRI (irinotecan, fluorouracil, folinezuur en oxaliplatin) en onderzoekers beoordeelden de werkzaamheid van de behandeling bij patiënten metRASofBRAFmutaties.

De mediane OS in deRASenBRAFwild-type subgroep was 37,1 maanden (95% CI, 29,7-42,7) vergeleken met 25.6 maanden (95% CI, 22,4-28,6) in deRASmutatiepositieve subgroep (HR, 1,49; 95% CI, 1,11-1,99) en 13,4 maanden (95% CI, 8,2-2411) in deBRAFmutatiepositieve subgroep (HR, 2,79; 95% CI, 1,75-4.46;P<.0001).&shy;&shy;4

Weinberg zei dat prelinische modellen aantoonden dat er een synergistisch effect was aan het toevoegen van cytotoxische chemotherapie terwijl EGFR stroomopwaarts en BRAF stroomafwaarts werd geblokkeerd. Kopetz et al testten die behandeling in de SWOG S1406 trial.

In totaal 109 patiënten met eerder behandeldeBRAFV600 gemuteerde en uitgebreideRASwild-type mCRC werden willekeurig toegewezen aan irinotecan en cetuximab met (n = 49) of zonder vemurafenib (Zelboraf; n = 50).5

De mediane PFS was in het voordeel van de vemurafenibgroep (4,3 vs 2,0 maanden; HR, 0,48; 95% CI, 0,31-0,75;P= .001). Hetzelfde gold voor OS (9,6 vs 5,9 maanden; HR, 0,73; 95% CI, 0,45-1,17;P= .19).

“Deze kanker is niet zoalsBRAFV600Epositiefemelanoom, waar je BRAF-activiteit kunt krijgen met monotherapie. Hier moet je combineren om meerdere punten op de cascade te raken,” zei Weinberg. “In PFS, was er een vrij significante verbetering. Dit zijn patiënten met een vrij slechte prognose, die vaak niet goed reageren op chemotherapie, of als ze dat doen, is het een zeer kortstondige reactie. Dit is een verdubbeling van de PFS.”

Hij voegde eraan toe dat de OS niet statistisch significant was, maar er was een trend naar verbetering in de experimentele arm.

Deze bevindingen leidden tot de fase III open-label, internationale, BEACON CRC-studie van encorafenib (Braftovi), binimetinib (Mektovi), en cetuximab bij patiënten met eerder behandeldeBRAF-mutante CRC. In totaal werden 665 patiënten metBRAFV600mutant mCRC willekeurig toegewezen aan het triplet, encorafenib en cetuximab, of de keuze van de onderzoeker van irinotecan of FOLFIRI en cetuximab als de controle-arm.

De mediane OS was 9,0 maanden in de triplet-arm vergeleken met 5,4 maanden in de standaard-van-zorg-arm, wat leidde tot een 48% verlaging van het risico op overlijden (HR, 0,52; 95% CI, 0,39-0,70; 2-zijdigeP<.0001). ORR was ook in het voordeel van de tripletarm, 26% versus 2% (P<.0001).6

Weinberg merkte op dat het triplet geen chemotherapie bevat, waardoor de bijbehorende toxiciteiten worden vermeden.

Toen deze resultaten werden gepresenteerd op het 2019 World Congress on Gastrointestinal Cancers.., Tanios S. Bekaii-Saab, MD, hoogleraar geneeskunde, Mayo Clinic, merkte op dat de prognose voor deze patiënten “verschrikkelijk” is.”

“Dit is een transformatie van de manier waarop we deze ziekte behandelen,” zei hij. “Dit is een transformationele studie voor een groep patiënten die, typisch, niet veel voordeel zien van chemotherapie en geen voordeel ziet, nul, van EGFR-remmers en we hadden geen optie voor hen.”

De combinatie van encorafenib en cetuximab toonde een statistisch significante verbetering in ORR per geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) met 20,4% versus 1,9% (P<.0001). De mediane OS was ook verbeterd met het doublet vergeleken met de controle-arm met 8,4 maanden versus 5,4 maanden, respectievelijk (HR, 0,60; 95% CI, 0,45-0,79;P= .0003).

1. Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2016;17(6):738-746. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00150-9.
2. Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study.Lancet Oncol. 2019;20(4):518-530. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30904-5.
3. Raghav K, Loree JM, Morris JS, et al. Validation of HER2 Amplification as a Predictive Biomarker for AntiEpidermal Growth Factor Receptor Antibody Therapy in Metastatic Colorectal Cancer.JCO Precis Oncol.2019;3:1-13. doi: 10.1200/PO.18.00226.
4. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab als eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker: geactualiseerde overall survival en moleculaire subgroepanalyses van de open-label, fase 3 TRIBE-studie.Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-1315. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00122-9.
5. Kopetz S, McDonough SL, Lenz HR, et al. Gerandomiseerde studie van irinotecan en cetuximab met of zonder vemurafenib in BRAF-mutante metastatische colorectale kanker (SWOG S1406).J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr 3505). doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3505.
6. Kopetz S, Grothey A, van Cutsem E, et al. BEACON CRC: a randomized, 3-arm, phase 3 study of encorafenib and cetuximab with or without binimetinib vs. choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab in BRAF V600E. Gepresenteerd op: 2019 World Congress on Gastrointestinal Cancers; 3-6 juli 2019; Barcelona, Spanje. Abstract LBA-006.