De prevalentie van PCOS onder de bevolking en binnen families varieert naar gelang van de gehanteerde diagnostische criteria. Elk artikel moet worden geïnterpreteerd binnen dat kader (d.w.z. de beperkingen van de gebruikte definitie), en bevindingen op basis van één set criteria mogen niet a priori worden overgedragen op een set gezinnen of een populatie die wordt gedefinieerd op basis van andere criteria. De meeste criteria voor de diagnose van het syndroom zijn continue kenmerken zoals de mate van hirsutisme, circulerende androgeenspiegels, mate van menstruele onregelmatigheid, en zelfs de morfologie van de eierstok. Sommige definities zijn gebaseerd op vergelijking met een “normale” populatie, maar net zoals er vele definities van PCOS zijn, zijn er ook vele definities van normaal die voor de controlevrouwen worden gebruikt. Sommige criteria hebben een meer arbitraire cut-off voor het toekennen van de abnormale status. Bijvoorbeeld, wat is het absolute aantal subcapsulaire kleine follikels dat nodig is om polycysteuze eierstokken te hebben? Dit wordt beschouwd als een nominale eigenschap, maar hoogstwaarschijnlijk is het een continue eigenschap. Welke absolute waarde op een Ferriman-Galway hirsutisme beoordeling kwalificeert als hirsut – is het een score van 6 of 8 of 10? Zelfs de aanduiding van onregelmatige menstruatie, die wij beschouwen als de conditio sine qua non van het syndroom (of op zijn minst van de onderliggende metabolische gevolgen ervan), wordt aan dezelfde kritieken onderworpen. Komt een vrouw met acht menstruaties per jaar niet in aanmerking voor de diagnose PCOS? Wat te denken van een vrouw met 36 menstruaties?

Het is binnen de context van de definitie dat deze genetische epidemiologische studies moeten worden geïnterpreteerd. Het beste bewijs voor de verdeling onder de bevolking van een van de vaak gebruikte criteria voor PCOS is dat van polycysteuze eierstokken. Polycysteuze eierstokken worden op echografie gedefinieerd volgens de vaak geciteerde criteria van Adams en medewerkers,2 waaronder de aanwezigheid van 8 of meer perifere folliculaire cysten van 10 mm of minder met toegenomen centraal ovarieel stroma. Toen Polson en collega’s3 een grote groep vrijwilligers uit de algemene bevolking in Engeland onderzochten, stelden zij vast dat 22% van 257 vrouwen polycysteuze ovaria hadden bij echografisch onderzoek; een derde van hen had echter regelmatige menstruatiecycli. Een vergelijkbare prevalentie van polycysteuze eierstokmorfologie bij echografisch onderzoek werd gevonden in een Nieuw-Zeelandse populatie.4 Andere studies hebben bevestigd dat ongeveer 25% van de normale, fietsende vrouwen polycysteuze eierstokken hebben bij echografisch onderzoek.5 Toen een subset van vrouwen met polycysteuze eierstokken endocrinologisch werd geëvalueerd, had minder dan de helft een abnormaal verhoogde testosteronspiegel.6 Toen echter de criteria voor de diagnose van het endocriene syndroom werden uitgebreid met symptomen (onregelmatige menstruatie en/of hirsutisme) of een biochemische afwijking (verhoogde testosteron- en/of LH-spiegel), had uiteindelijk 92% van deze vrouwen met polycysteuze eierstokken een andere afwijking. Het is natuurlijk verleidelijk om na te gaan welk percentage van vrouwen met normale eierstokken op echografie ook een van deze afwijkingen zou hebben. Polycysteuze eierstokken wijzen niet noodzakelijk op de aanwezigheid van het endocriene syndroom.

De prevalentie van menstruatiestoornissen onder Amerikaanse vrouwen in de vruchtbare leeftijd werd gerapporteerd op 53 per 1.000 vrouwen, volgens gegevens van de National Health Interview Survey.7 Dit was de meest voorkomende gynaecologische aandoening die werd gerapporteerd en vertegenwoordigde meer dan 50% van alle gynaecologische klachten. Dit omvatte vrouwen tot 50 jaar (van wie velen al in de menopauze zijn of met de leeftijd verbetering van hun menstruatiestoornissen hebben ervaren) en sloot vrouwen jonger dan 18 jaar uit (PCOS wordt verondersteld zich te presenteren met perimenarchale menstruatiestoornissen), zodat het de neiging kan hebben om de prevalentie van menstruatiestoornissen te onderschatten onder wat wij aanduiden als vrouwen in de reproductieve leeftijd. Onze ervaring is dat tot 80% van de vrouwen die worden gerekruteerd op basis van oligomenorroe (6 of minder menstruaties per jaar) PCOS hebben. Het is moeilijker om het bereik van normale testosteronwaarden in de vrouwelijke bevolking te bepalen; dit hangt sterk af van het type test dat wordt gebruikt en van de bron van de normale controles.

Het is dus moeilijk om op grond van deze uiteenlopende gegevens te voorspellen welk percentage van de vrouwelijke bevolking het volwaardige endocriene syndroom van PCOS zou kunnen hebben. Extrapolatie van de gegevens over de prevalentie van menstruatiestoornissen en de morfologie van de eierstokken leidt tot een schatting van 5% tot 10% van de vrouwelijke bevolking.

Ethnische studies

Hoewel het ons ontbreekt aan kennis op bevolkingsniveau om de prevalentie van veel van de criteria van PCOS te bepalen, zijn er meerdere case reports of series die suggereren dat PCOS voorkomt in de meeste belangrijke etnische groepen, hoewel het fenotype verschilt per etniciteit. Aono en collega’s8 identificeerden een groep van 11 Japanse vrouwen met polycysteuze ovaria, geïdentificeerd bij laparoscopie of laparotomie, die een significant verhoogde gemiddelde testosteronspiegel en LH/FSH ratio hadden in vergelijking met etnische controles. Patiënten met polycysteuze ovaria hadden een overdreven reactie van LH secretie op zowel een gonadotropine-releasing hormoon infusie als een geconjugeerd oestrogeen infusie in dezelfde mate als eerder was gerapporteerd bij PCOS patiënten uit de VS en Europese groepen.

Carmina en medewerkers9 onderzochten een cohort van 75 patiënten met hyperandrogene chronische anovulatie bestaande uit 25 Japanse, 25 Italiaanse en 25 Hispanic Amerikanen in vergelijking met etnische controles. De deelnemers werden gekarakteriseerd op basis van voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, ultrasonische weergave van de eierstokken, niveaus van gonadotropines en geslachtssteroïden, en insulinegevoeligheid. Vrouwen uit Japan hadden minder obesitas en waren niet harig in vergelijking met de andere etnische groepen. Alle groepen hadden vergelijkbare testosteron- en LH-spiegels en een vergelijkbare incidentie van polycysteuze eierstokken op echografie. Bijnier androgenen waren verhoogd in een vergelijkbaar aantal patiënten en in een vergelijkbare mate. Insulineresistentie, gemeten door een dissociatieconstante van een insulinetolerantietest, was significant verhoogd maar vergelijkbaar in alle groepen. Deze gegevens suggereren dat etniciteit een belangrijke rol kan spelen in het fenotype van het syndroom.

Familiale studies

Eerdere studies van families van PCOS-vrouwen hebben een hoge incidentie van getroffen familieleden gevonden. Bijna alle studies wijzen op een dominante manier van overerving. Op het eerste gezicht zou dit wijzen op een eenvoudige genetische ziekte, die gemakkelijk te koppelen is aan een mendeliaanse vorm van overerving. Deze studies hebben echter verschillende criteria gebruikt voor het identificeren van probanden met het syndroom, en ook andere familieleden zijn onvolledig of oppervlakkig gekarakteriseerd. Ook is geen enkele studie vrij van de hierboven genoemde bias bij de vaststelling, die ertoe neigt families te bestuderen met meerdere aangedane vrouwen. Veel van de studies hebben ook te lijden onder een vooringenomenheid bij het bepalen van de reproductieve kenmerken bij personen die niet de reproductieve leeftijd hebben bereikt. Hoe wijs je bijvoorbeeld de lijderstatus toe aan een postmenopauzale (of chirurgisch gecastreerde) moeder van een proband met PCOS op basis van haar herinneringen aan haar menstruatiegeschiedenis of hyperandrogene status? Wat doe je met een zus die premenopauzaal is? En natuurlijk roepen al deze studies de vraag op naar het mannelijk fenotype, als dat al bestaat. Tabel 1 geeft een overzicht van de voorgestelde wijze van overerving. Tabel 2 geeft het percentage aangetaste zusters en moeders. Het voorgestelde mannelijk fenotype wordt getoond in Tabel 3.

TABEL 1. Samenvatting van Diagnostische Criteria voor de Proband in Familiale Studies van PCOS en Voorgestelde Wijze van Overerving

PCOS, polycysteus ovariumsyndroom; CAH, congenitale bijnierhyperplasie; SHBG, sex hormone binding globulin.

TABEL 2. Overzicht van vrouwelijke familieleden met een bepaalde eigenschap in families van proefdieren met PCOS

PCOS, polycysteus ovarium syndroom.

TABEL 3. Proposed Male Phenotypes in Family Studies of PCOS

PCOS, polycysteus ovariumsyndroom.

Cooper en Clayton,10 in de eerste grotere studie naar familiaire PCOS, probeerden andere familieleden van getroffen blanke vrouwen te identificeren en te karakteriseren. De getroffen patiënten bleken allen het “Stein-Leventhal syndroom” te hebben, met zowel klinische als biochemische afwijkingen, hoewel de exacte manifestaties niet werden vastgesteld. Bij alle probandes waren de eierstokken echter gediagnosticeerd als polycystisch, hetzij op basis van een wigresectie, hetzij op basis van culdoscopie. Alleen eerstegraads vrouwelijke verwanten van de geïdentificeerde probanden werden bestudeerd, en zij werden vergeleken met een controlegroep. Een geschiedenis van oligomenorroe kwam vaker voor bij moeders en zusters van PCOS-patiënten dan bij controles. Hoewel mannelijke familieleden niet specifiek werden onderzocht, bleek uit een vragenlijst dat mannelijke familieleden een verhoogde “pilositeit” vertoonden. Dit was een van de eerste gepubliceerde conclusies dat ook mannen getroffen konden worden. Het voorgestelde mechanisme van overerving was autosomaal dominant met verminderde penetrantie.

Givens en medewerkers van de Universiteit van Tennessee in Memphis11,12,13 hebben gerapporteerd over meerdere bloedverwantschappen met getroffen leden in verschillende generaties. De etniciteit wordt niet specifiek vermeld voor elke familie, maar de grootste stamboom die werd bestudeerd, werd geïdentificeerd op basis van een “zwarte” vrouw. Diagnostische criteria waren hirsutisme en oligomenorrhea met vergrote eierstokken. Sommige leden van de stamboom werden zeer gedetailleerd bestudeerd. Er werden geen controles gebruikt zoals in andere studies. Deze studies waren de eerste die enkele van de ernstige metabolische gevolgen aan het licht brachten waarmee het syndroom gepaard kan gaan (b.v. diabetes mellitus, insulineresistentie, lipide-afwijkingen, hypertensie en arteriosclerose). De studie van deze stambomen onderstreepte ook de variabiliteit van het fenotype in PCOS, zelfs binnen dezelfde bloedlijn.

Sommige mannen werden ook voor het eerst nader bestudeerd. In één ras waren er verschillende mannen met oligospermie en één met het syndroom van Klinefelter (47,XXY).14 Bij sommige mannen werden verhoogde LH-spiegels ontdekt. De onderzoekers concludeerden dat er sprake is van abnormale gonadotropinesecretie en testiculaire functie bij sommige mannelijke verwanten.

Toen de onderzoekers vrouwelijke verwanten classificeerden op basis van hirsutisme en oligomenorrhea, vonden zij een hoog percentage vrouwen die zowel via de moeder als via de vader waren aangedaan, hoewel de overdracht via de vader sterker leek. Dit zou overerving op een X-gebonden dominante manier suggereren, hoewel in latere publicaties een waarschijnlijke dominante wijze van overerving werd benadrukt.

Ferriman en Purdie15 rapporteerden over een grotere groep van 700 hirsutistische patiënten met of zonder oligomenorrhea. De getroffen groep werd geclassificeerd op basis van hirsutisme en vergrote eierstokken (gedocumenteerd door een verouderde lucht-contrast techniek bekend als gynecografie). Er werd een significant hogere prevalentie van hirsutisme, oligomenorroe en onvruchtbaarheid vastgesteld bij eerstegraads verwanten van hirsutistische vrouwen dan bij niet-hirsutistische of controlevrouwen. Ook werd in deze studie, op basis van een vragenlijst, een verhoogde incidentie van kaalheid vastgesteld bij mannelijke familieleden van een subgroep van hirsute vrouwelijke patiënten. De patiënten en hun familieleden werden niet systematisch gekarakteriseerd, noch klinisch, noch endocrinologisch. De auteurs concludeerden dat de wijze van overerving een “gemodificeerde dominante vorm(en) van overerving” was.”

Meer recente studies uit Europa hebben zich gericht op polycysteuze eierstokken die met behulp van echografie zijn geïdentificeerd om PCOS te karakteriseren. Hague en collega’s16 gebruikten hoge-resolutie echografie om polycysteuze eierstokken te identificeren bij vrouwen die zich meldden bij een reproductieve endocrinologische kliniek met klachten over menstruatiestoornissen, hyperandrogene verschijnselen, zwaarlijvigheid en onvruchtbaarheid. Eerstegraads vrouwelijke familieleden werden vervolgens onderworpen aan echografisch ovarieel onderzoek. Mannen werden niet onderzocht, en etniciteit werd niet vermeld. Het ultrasone aspect van de eierstokken werd beschouwd als een meer gevoelige diagnostische marker dan symptomen of biochemische markers. De segregatieverhoudingen waren hoger dan verwacht bij een autosomaal dominante mendeliaanse overerving.

Lunde en medewerkers17 onderzochten een groep van 132 Noorse vrouwen die waren geïdentificeerd op basis van een eierstokwigresectie, vergeleken met een controlegroep. Criteria voor inclusie als proband waren “multicystische ovaria” en twee of meer van de volgende symptomen: menstruele onregelmatigheden, hirsutisme, onvruchtbaarheid, en obesitas. De bevindingen waren consistent met de eerdere studie van Ferriman en Purdie. Vrouwelijke eerstegraads verwanten van PCOS-patiënten hadden een significant hoger percentage polycysteuze eierstok-gerelateerde symptomen (hirsutisme, onregelmatige menstruatie, en onvruchtbaarheid) in vergelijking met controles; mannelijke eerstegraads verwanten van PCOS-patiënten hadden meer kans op vroegtijdige kaalheid of overmatige beharing in vergelijking met controles. Er werd geen duidelijke wijze van overerving vastgesteld, hoewel de auteurs van mening waren dat de bevindingen consistent waren met een autosomaal dominant overervingspatroon voor een groot aantal van de families.

Een rapport van Carey en collega’s6 waarin getroffen proefpersonen en familieleden vollediger werden gekarakteriseerd, suggereerde een enkel gen met een autosomaal dominant overervingspatroon als de oorzaak van polycysteuze ovaria. Probands werden geïdentificeerd op basis van eierstokmorfologie op echografie volgens de hierboven besproken criteria. Probands en familieleden, waaronder enkele mannen, ondergingen een uitgebreidere evaluatie, bestaande uit anamnese; meting van lichamelijke indices en hirsutisme; meting van serum androgenen en andere steroïden, waaronder 17-OH progesteron, gonadotrofinen en prolactine; beoordeling van insulineresistentie door een orale glucosetolerantietest bij obese patiënten; en ultrasonische visualisatie van polycysteuze ovaria bij vrouwen. Veertien families werden geïdentificeerd, hoewel van slechts 10 families (van verschillende etniciteit) informatie beschikbaar was om een klassieke segregatie-analyse uit te voeren. Aangetaste status werd toegekend in eerstegraads verwanten op basis van echografisch onderzoek consistent met polycysteuze ovaria, en in de uitgebreide familie in sommige gevallen op basis van een positieve voorgeschiedenis suggestief voor PCOS. Vrouwelijke eerstegraads verwanten bleken een kans van 51% te hebben aan PCOS te lijden. Vroegtijdige kaalheid bleek een nauwkeurig fenotype te zijn voor mannelijke dragers. Als mannelijke kaalheid als mannelijk fenotype wordt aanvaard, is de segregatie consistent met autosomaal dominante overerving.

De bemoedigende trend naar intensievere fenotypering van families van PCOS proefpersonen voortzettend, meldden Norman en medewerkers18 dat polycysteuze ovaria en mannelijke kaalheid veel voorkomen bij respectievelijk eerstegraads vrouwelijke en mannelijke familieleden. Deze groep meldde ook dat veel familieleden last hadden van hyperinsulinemie en hypertriglyceridemie in vergelijking met controlegroepen. Dit kan in feite te maken hebben met het feit dat een van de diagnostische criteria voor PCOS bij de probandes een verlaagde spiegel van sex hormoon bindend globuline was. Aangenomen wordt dat geslachtshormoonbindend globuline omgekeerd evenredig is met de circulerende insulinespiegel,19 zodat deze factor tot hyperinsulinemie in de families kan hebben geleid. Bovendien werd in deze studie slechts een klein aantal families (vijf) onderzocht.

Tweelingstudies

Tot voor kort was er een relatieve schaarste aan tweelingstudies naar PCOS. Casusrapporten hebben getroffen tweelingen geïdentificeerd.20,21 Een grotere tweelingstudie uit Australië door Jahanfar en collega’s22 rapporteerde over tweelingen, zowel mono- als dizygotisch, die werden onderzocht met echografie en klinische en biochemische parameters. De etniciteit van de tweelingen en de controles werd niet besproken. Uit een startpopulatie van 500 vrouw-vrouw tweelingen die werden benaderd om deel te nemen, werden uiteindelijk slechts 34 paren geanalyseerd. Er was ook een ongewoon hoge incidentie van polycysteuze eierstokken op echografie, met 50% van de studiepopulatie getroffen. Deze studie stelde een hoge graad van discordantie vast tussen de tweelingen voor polycysteuze eierstokken op echografie. De studie suggereerde dat PCOS een complexer overervingspatroon zou kunnen hebben dan autosomaal dominant, misschien X-gebonden of polygeen. Het suggereerde ook dat omgevingsfactoren een belangrijke rol kunnen spelen. Er bleek ook een significante genetische component te zijn voor de nuchtere insulinespiegel, wat insulineresistentie verder ondersteunt als een potentieel familiair kenmerk.

Samenvatting

De onzekere fenotypische criteria maken toewijzing van de aangedane status moeilijk, en verschillende auteurs hebben verschillende criteria gebruikt. Veel van de studies baseren zich daarbij vooral op historische criteria. PCOS blijft een diagnose van uitsluiting, en veel studies zijn er niet in geslaagd om systematisch potentiële fenocopieën uit te sluiten. Slechts weinig studies hebben de endocrinologische en metabole gevolgen van meerdere stambomen volledig gekarakteriseerd. Het mannelijk fenotype blijft onzeker en onvolledig bestudeerd, hoewel de rode draad een stoornis van het androgeen metabolisme lijkt te zijn. Ondanks deze tekortkomingen heeft de studie van familiaire aggregaten consequent gesuggereerd dat de wijze van overerving dominant lijkt te zijn. Dit feit op zichzelf zou geneigd zijn om veel van de andere zeldzame etiologieën van hyperandrogenisme uit te sluiten, zoals steroidogene enzym deficiënties, die autosomaal recessief zijn.