Introduction

Alle organismen herbergen een verscheidenheid van genen die de veronderstelling van gelijke transmissie schenden, in plaats daarvan zelfzuchtig hun frequentie in opeenvolgende generaties verhogen (drive genoemd) tegen een kostprijs voor het genoom als geheel. Dergelijke zelfzuchtige genen kunnen een aanzienlijk deel van het genoom uitmaken en vertonen een scala van strategieën om hun verspreiding te bevorderen. Sommige gene drives zijn transmissieverstoorders die zich richten op gametogenese om ervoor te zorgen dat ze oververtegenwoordigd zijn in eicellen of sperma na meiose, wat resulteert in een effectieve verstoring van de transmissie. Dergelijke meiotische stuurprogramma’s werden bijna een eeuw geleden voor het eerst beschreven en zijn gekarakteriseerd in planten, insecten en zoogdieren. Zij kunnen autosomaal zijn (b.v. t haplotype bij huismuizen Mus musculus, dat van mannetjes op tot 100% van de nakomelingen wordt overgedragen) of gekoppeld zijn aan één van de geslachtschromosomen, hetgeen resulteert in een verstoring van de geslachtsverhouding (b.v. SR bij vliegen, dat tot 100% van de dochters veroorzaakt ). Onlangs zijn synthetische “gene drives” ontwikkeld die soortgelijke resultaten opleveren – ze brengen zichzelf over op bijna alle nakomelingen. Als synthetische “gene drive”-systemen kunnen worden geconstrueerd en in plaagdierpopulaties kunnen worden ingebracht, kunnen zij zich snel verspreiden en mogelijk de functie van een vitaal gen verstoren, wat leidt tot het uitsterven van de populatie of het omzetten van de hele populatie in mannetjes. Een andere mogelijkheid is dat de “gene drive” een pakket genen met zich meedraagt met als doel de doelpopulatie permanent te wijzigen. Mogelijke modificaties zijn het ongeschikt maken van muggen voor het overbrengen van malaria of het verhogen van hun kwetsbaarheid voor pesticiden.

Het potentieel van het gebruik van gene drive systemen voor de bestrijding van grote plaagorganismen is zowel met enthousiasme als met scepsis ontvangen. Deze aanpak is geprezen als een revolutionair en efficiënt mechanisme om door insecten overgebrachte ziekten en plagen van gewassen te bestrijden, omdat het zeer doelgericht is en potentieel veel goedkoper dan conventionele methoden zoals pesticiden. Er zijn echter diverse belemmeringen, zowel technische als ethische, om deze techniek bij wilde populaties toe te passen. We moeten dringend begrijpen hoe natuurlijke aandrijfsystemen zich door populaties verspreiden als we de uitkomsten van de introductie van synthetische aandrijfsystemen willen voorspellen. Een belangrijke barrière is het risico dat doelpopulaties snel een vermogen zullen ontwikkelen om het aandrijfsysteem te onderdrukken, waardoor het ineffectief wordt, zoals we hebben gezien bij natuurlijke aandrijfsystemen . Dus, hoeveel weten we momenteel over de dynamiek van genaandrijvers?

Scope of the Special Issue

Deze Special Feature uitgave omvat 14 bijdragen, die een breed scala van aspecten van natuurlijke en synthetische genaandrijvers in een reeks van dier- en plantensoorten bestrijken. We introduceren en bespreken deze hieronder gegroepeerd in drie brede onderwerpen: (i) synthetische aandrijfsystemen, (ii) natuurlijke aandrijfsystemen, en (iii) succes van de implementatie en bredere ethische overwegingen van gene drives.

(a) Synthetische aandrijfsystemen

De Special Feature begint met twee recensies. De eerste, Ritchie & Staunton , reflecteert op de lessen die kunnen worden getrokken uit 20 jaar betrokkenheid bij het meest geavanceerde programma van gene drive interventie: het gebruik van de endosymbiont Wolbachia om virusoverdracht door muggen te onderdrukken. Zij bespreken de geschiedenis van de bestrijding van muggen, van pesticiden via natuurlijke vijanden en het uitzetten van steriele mannetjes, en de beperkingen van deze benaderingen die hebben geleid tot de dringende behoefte aan meer doeltreffende oplossingen. Vervolgens bespreken zij de ontdekking van een stam van de intracellulaire parasiet Wolbachia, die, wanneer ingebracht in Aedes aegypti muggen, de overdracht van dengue op mensen vermindert. Deze Wolbachia-stam verspreidt zich door muggenpopulaties door cytoplasmatische incompatibiliteit: eitjes van niet-geïnfecteerde vrouwtjes kunnen niet bevrucht worden in paringen met mannetjes die geïnfecteerd zijn met Wolbachia, maar eitjes van geïnfecteerde vrouwtjes kunnen wel bevrucht worden door geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde mannetjes, waardoor geïnfecteerde vrouwtjes een fitnessvoordeel hebben. Sinds de vrijlating van deze muggen in Cairns, Australië, is de stad dengue-vrij, waardoor dit de meest succesvolle gene drive-interventie tot nu toe is.

De tweede review, door Barrett et al. , richt zich op gene drive in planten; een gebied waar relatief weinig gene drive-werk is uitgevoerd. Zij vatten veel van de belangrijkste mogelijkheden en vragen samen, en bespreken strategieën om synthetische gene drive te gebruiken om de bestrijding van onkruid te verbeteren. Eén belangrijke benadering is de directe onderdrukking van de populatie door het doden van de beoogde plantensoorten. Zij suggereren echter dat een bruikbaardere benadering modificatie kan zijn, waarbij onkruidsoorten kwetsbaarder worden gemaakt voor traditionele bestrijdingstechnieken zoals pesticiden. Voor gebruik in de landbouw biedt dit enorme mogelijkheden, aangezien het dodelijke effect van de drijvende kracht beperkt blijft tot de populaties waarop de bestrijdingsmiddelen zijn gericht, waardoor het effect van de drijvende kracht op populaties die niet tot de doelgroep behoren, radicaal wordt verminderd. Een andere interessante toepassing is de overlevingskansen van bedreigde plantensoorten te vergroten door specifieke nuttige genen, zoals droogtetolerantie, in kwetsbare populaties in te brengen. Het overzicht belicht met name de kwestie van seed-banking, de langdurige persistentie van zaden in de bodem. Barrett et al. tonen aan dat de zaadbank de verspreiding van gene drive kan vertragen door te fungeren als een reservoir van wild-type zaden. Deze kwestie is grotendeels uniek voor planten, hoewel zij misschien van toepassing zou kunnen zijn op dieren met cryptobiotische fasen, zoals tardigrades, nematoden en rotiferen.

Beaghton et al. concentreren zich op genconversie-aandrijving, die relatief gemakkelijk te construeren is geworden door de komst van CRISPR/Cas9. Dit type aandrijving maakt gebruik van een synthetische nuclease-driver die zichzelf kopieert op homologe chromosomen, waardoor hij zich snel door populaties kan verspreiden. Als de “drive” een belangrijk gen met betrekking tot de vruchtbaarheid verstoort, kan de verspreiding ervan de productiviteit van de populatie radicaal verminderen. Dit artikel is toegespitst op de kwestie van niet-functionele resistentie bij doelgenen. Modellen en praktijkexperimenten (bv. Oberhofer et al. ) hebben aangetoond dat het doelgen snel kan evolueren tot het onherkenbaar wordt voor de bestuurder, waardoor genconversie wordt voorkomen en dit resistente allel functionele versies van het doelgen in de populatie kan behouden. Een onopgemerkte kwestie is echter dat mutaties ook onherkenbare doelallelen kunnen creëren zonder de functie van het doelgen in stand te houden. Tot nu toe is deze mogelijkheid grotendeels over het hoofd gezien, aangezien niet-functionele resistente allelen er toch toe leiden dat de genen in de populatie steeds verder beschadigd raken. Hier wijzen Beaghton et al. er echter op dat er typisch een prijskaartje aan het aandrijfmechanisme hangt. Niet-functionele resistente allelen dragen de kosten van de aandrijving niet en zijn immuun voor genconversie, zodat zij zich potentieel kunnen verspreiden door populaties die aandrijving bevatten, waardoor de verspreiding van de aandrijving afneemt. Dit illustreert hoe belangrijk het is dat modellering en empirisch werk elkaar nauw informeren tijdens het ontwerp en gebruik van een synthetische aandrijving.

Het volgende artikel, van Holman , modelleert ook een interessant maar onontgonnen gebied van gene drive, het potentiële gebruik van synthetische meiotische aandrijvingen in soorten met ZW geslachtsbepalingssystemen. In ZW organismen zoals vlinders en vogels, hebben vrouwtjes de heterozygote geslachtschromosomen. Het model suggereert dat W-splitsende Z-chromosoomdrivers, waarvan de vrouwelijke dragers alleen zonen voortbrengen, zich uiterst snel zouden moeten verspreiden als de evolutie van resistentie kan worden vermeden. Dit model is een belangrijke stap voorwaarts in de ontwikkeling van gene drives voor onontgonnen ZW plaagdiersoorten, waaronder de trematoden die schistosomiasis veroorzaken, en ernstige Lepidoptera in de landbouw.

Er is ook grote belangstelling voor het gebruik van synthetische gene drive als een instandhoudingsmaatregel om invasieve soorten te beheersen, zoals ratten en muizen die een ernstige achteruitgang hebben veroorzaakt bij veel kwetsbare endemische vogel-, zoogdier- en hagedissenpopulaties. Godwin et al. bespreken de mogelijkheden van het gebruik van gene drives voor de bestrijding van plaagpopulaties van knaagdieren. Zij beschouwen voorgestelde CRISPR-gebaseerde homologie-gerichte reparatie aandrijfsystemen (die nog niet robuust zijn gemaakt om bij muizen te werken) en ook de wijziging van een wijdverbreid oud aandrijfsysteem van de huismuis, het t haplotype, in een aandrijfsysteem voor de geslachtsverhouding. Een voordeel van het overnemen van een oud aandrijfsysteem, waarin nog geen onderdrukkers zijn gevonden, is dat een snelle evolutie van resistentie een minder groot probleem kan zijn. Manser et al. onderzoeken verder deze op het t haplotype gebaseerde synthetische driver, die in ontwikkeling is. Het t haplotype is een autosomaal spermadodende driver die sperma manipuleert, zodat bijna alle nakomelingen van een heterozygote man het t haplotype erven. Het t-Sry-project beoogt het belangrijkste gen voor geslachtsbepaling bij zoogdieren, Sry, van het Y-chromosoom van de muis te nemen en het op het t haplotype op chromosoom 17 in te bouwen, en zo ’t-Sry’ te creëren, een autosomaal gen dat van alle individuen die het erven een mannetje maakt. Het idee is om t-Sry in te brengen in eilandpopulaties van muizenplagen, waardoor de hele populatie mannelijk wordt en helemaal verdwijnt. Manser et al. onderzoeken de populatiedynamiek van het t-Sry systeem. Zij modelleren introducties van t-Sry op eilanden waar vrouwelijke muizen verschillende percentages polyandrie (meervoudige paringen) hebben. Aangezien het t haplotype sperma beschadigt, hebben dragers weinig succes wanneer de vrouwtjes waarmee zij paren ook paren met wild-type mannetjes met onbeschadigd sperma. De modellen van Manser suggereren dat populaties met een hoog percentage polyandrie het moeilijker zullen maken voor t-Sry om zich te verspreiden, waardoor een grotere inspanning voor het uitzetten nodig is. Aangezien polyandry wijdverspreid is in de natuur , kunnen deze resultaten ook relevant zijn voor andere aandrijfsystemen die het concurrentievermogen van mannelijk sperma verminderen.

Godwin et al. belichten verder enkele belangrijke biologische, regelgevende en veiligheidsuitdagingen voor het gebruik van gene drives bij muizen. De biologie, de ecologie en het gedrag van populaties van doeleilandknaagdieren blijven slecht begrepen. Minstens even belangrijk is dat zij in navolging van Ritchie & Staunton en George et al. benadrukken hoe cruciaal het is dat de regelgevingskaders gelijke tred houden met het tempo van het onderzoek naar genaandrijving, en hoe essentieel het is ervoor te zorgen dat de betrokken gemeenschappen en belanghebbenden worden geraadpleegd, geïnformeerd en een belangrijke rol krijgen bij alle besluiten over de toepassing van aandrijfsystemen.

(b) Natuurlijke aandrijfsystemen

Inzicht in de manier waarop synthetische aandrijfsystemen zich waarschijnlijk in de natuur zullen verspreiden, voordat ze worden geïntroduceerd, is van cruciaal belang voor de beoordeling van de risico’s en voordelen van synthetische aandrijfsystemen. Gelukkig heeft de studie van natuurlijke aandrijfsystemen in de afgelopen eeuw aanzienlijke theoretische en empirische inzichten opgeleverd in de manier waarop aandrijfsystemen werken en hoe zij zich verspreiden. Tot voor kort ontbrak het ons aan voldoende gegevens over de fitness kosten van natuurlijke drivers om modellen te maken over hun verspreiding in de natuur die goed overeenkomen met driver frequenties waargenomen in wilde populaties.

In deze Special Feature, rapporteren vier studies over fitness kosten geassocieerd met mannelijke meiotische drivers. Deze drivers handelen tijdens de ontwikkeling van het sperma om hun concurrentie uit te schakelen, namelijk niet-driver dragend sperma, wat hun eigen transmissie bevordert. Finnegan et al. , Larner et al. , Dyer & Hall en Lea & Unckless gemeten fitness kosten in mannetjes en vrouwtjes geassocieerd met hun soort-specifieke meiotische driver, in stalk-eyed vliegen Teleopsis dalmanni, in de fruitvlieg Drosophila pseudoobscura, in Drosophila recens en in Drosophila melanogaster, Drosophila affinis en Drosophila neotestacea, respectievelijk. Deze fitheidskosten komen tot uiting in een verminderde levensvatbaarheid van eieren tot volwassenheid, een verminderde productie van nakomelingen bij wijfjes en een verminderd succes bij spermaconcurrentie. De fitness kosten zijn echter trait-specifiek. Lea & Unckless vond geen verminderde immuunfunctie geassocieerd met mannelijke meiose aandrijving, en Dyer & Hall vond geen effecten op vrouwelijke paringsvoorkeuren of op de levensduur. Larner et al. en Dyer & Hall gebruikten vervolgens de gekwantificeerde fitness kosten om populatie genetische modellen te parametriseren om evenwichtsfrequenties in de natuur te voorspellen. Deze voorspelde frequenties kwamen dicht in de buurt van de waargenomen frequenties. Dit is een belangrijke stap in het begrijpen van de dynamiek van natuurlijke aandrijfsystemen, en hoewel de details van systeem tot systeem zullen verschillen, verbreden deze studies gezamenlijk de waardering van potentiële fitnesskosten in de natuur. De aandrijfsystemen die in deze vier studies werden onderzocht liggen binnen grote chromosomale herschikkingen die recombinatie verhinderen om kritieke aandrijfelementen op te breken. Het blijft onbekend in welke mate deze fitness kosten ontstaan uitsluitend als gevolg van verminderde recombinatie, die de accumulatie van schadelijke mutaties mogelijk maakt of pleiotrope effecten zijn van de aandrijvingen zelf.

Fitness kosten selecteren ook voor de evolutie van genetische onderdrukkers van de aandrijving. Onderdrukkers zijn aanwezig in de meeste Drosophila aandrijfsystemen, maar niet in D. pseudoobscura. Price et al. gaan na waarom dit zou kunnen zijn. De lage, stabiele aandrijffrequenties die in het wild worden waargenomen, kunnen worden verklaard door fitheidkosten die het gevolg zijn van het gecombineerde effect van slecht concurrerend sperma van SR mannetjes en kosten voor homozygote SR wijfjes. Deze fitness kosten die de dynamiek van de aandrijving beïnvloeden impliceren echter nog steeds dat de evolutie van onderdrukking van aandrijving voordelig zou zijn. De afwezigheid van onderdrukkers is daarom raadselachtig. Dit aandrijfsysteem van Drosophila is al minstens honderdduizenden jaren in de natuur aanwezig, waardoor Price et al. zich afvragen of oude aandrijfsystemen evolutionair verschillend zijn van jongere systemen. Het ontdekken van de mechanismen die ten grondslag liggen aan dit aandrijfsysteem zou helpen verduidelijken of er bepaalde genetische beperkingen zijn die de evolutie van onderdrukking minder waarschijnlijk maken, en of deze gemeenschappelijk zijn voor andere oude systemen die ook geen genetische onderdrukking hebben ontwikkeld.

Dus, een begrip van de genetische architectuur van natuurlijke aandrijfsystemen is belangrijk voor het begrijpen van hun effecten en hoe aandrijvers zijn geëvolueerd, maar kan ook helpen om het ontwerp van synthetische aandrijvers te informeren. Homing endonuclease-drivers werden beschreven in gist en bacteriën, en vormden later de inspiratie voor synthetische homing endonuclease-drivers. De synthetische Medea-driver die voor de plaag Drosophila suzukii is ontwikkeld, is geïnspireerd op het gelijknamige natuurlijke aandrijfsysteem, dat bekend is van Tribolium meelkevers. De ontwikkeling van synthetische X-chromosoomversnipperaars bij muggen wordt voorafgegaan door de ontdekking in muggen van een natuurlijke X-chromosoomversnipperaar , en de synthetische geslachtsverhoudingvervormer die bij huismuizen wordt ontwikkeld, is rechtstreeks gebaseerd op de wijziging van het t haplotype . Courret et al. geven een overzicht van de oorsprong en de mechanismen van de 19 bekende stuurprogramma’s in Drosophila, en tonen aan dat bijna alle goed gekarakteriseerde systemen evolueren uit genverdubbelingen en betrekking hebben op heterochromatineregulatie, kleine RNA en/of nucleaire transportroutes. Het blootleggen van de werking van deze systemen wordt bemoeilijkt door hun associatie met inversies, heterochromatine en epistatische interacties.

Genexpressiestudies kunnen helpen bij het identificeren van wat elementen van aandrijfsystemen doen. In Lindholm et al. wordt het transcriptoom van het t haplotype van de huismuis geanalyseerd. Het dragen van één kopie van het t haplotype veranderde voornamelijk de expressie in testis van spermatogenese genen, zowel van de genen die in kaart gebracht zijn met het t haplotype maar ook in een groter aantal genen in de rest van het genoom. Of deze trans-gen regulatie effecten worden bereikt door transcriptiefactoren, niet-coderend RNA, chromatine modificatie of andere processen is momenteel onbekend. Andere weefsels vertoonden minder verschillen, en deze waren voornamelijk gelokaliseerd in het t haplotype. Deze studie wijst op een fijnschalige aanpassing van de driver aan de rest van het genoom of uitgebreide co-adaptatie tussen beide. Kunnen we verwachten dat synthetische stuurprogramma’s soortgelijke patronen zullen vertonen, als ze maar genoeg generaties krijgen?

(c) Succes bij de toepassing en bredere ethische overwegingen van gene drive

Er is veel discussie geweest over de risico’s en voordelen van het gebruik van gene drives als een middel om plaag- en vectorpopulaties in het wild te reguleren en te onderdrukken – in het bijzonder malaria-overbrengende muggen. Gen-aandrijving is ook voorgesteld als een doeltreffend en humaan middel om invasieve soorten te reguleren, bijvoorbeeld knaagdieren op eilanden (zie ook Godwin e.a. ; Manser e.a. in dit nummer). De potentiële voordelen zijn indrukwekkend: een verminderd risico van door insecten overgebrachte ziekten en een verminderde afhankelijkheid van pesticiden met alle nadelige neveneffecten van dien (zoals bioaccumulatie in menselijk voedsel of vergiftiging van niet tot de doelsoorten behorende wilde dieren). Daarnaast zijn er de toenemende kosten van het gebruik van pesticiden als gevolg van het onvermijdelijke ontstaan van resistentie en het voortdurende risico van ziekteverspreiding door resistente vectoren. Er zijn ook aanzienlijke risico’s verbonden aan het gebruik van synthetische “gene drives”. Een van die risico’s is het overslaan van genetische gemodificeerde organismen naar niet-doelpopulaties en -soorten. Ondanks de geringe waarschijnlijkheid dat een genaandrijving tussen soorten wordt overgedragen, beveelt de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten (VS) momenteel aan dat het risico van horizontale genoverdracht moet worden geëvalueerd voordat een introductie van een genaandrijving in het milieu wordt overwogen. Naast de directe risico’s van gene drives voor niet-doelsoorten, is het ook belangrijk de bredere gevolgen te beoordelen die het verwijderen of veranderen van de doelpopulatie of -soort zal hebben op het bredere ecosysteem.

Het debat rond deze technologie komt gedeeltelijk voort uit onvoldoende kennis over natuurlijke, laat staan synthetische gene-drivers. De consensus lijkt te zijn dat het momenteel niet mogelijk is te evalueren of de voordelen opwegen tegen de risico’s, maar dat dit niet mag betekenen dat onderzoek en proeven met behulp van gene drive verboden moeten worden. Zo is de aanbeveling van de Royal Society aan het Verdrag inzake biologische diversiteit (VBD) van de Verenigde Naties (VN) om geen standpunt in te nemen dat een internationaal moratorium op onderzoek naar genaandrijving, met inbegrip van experimentele veldproeven, zou ondersteunen, een standpunt dat weerklank vond op de VBD-vergadering van de VN in november vorig jaar. Het moratorium werd uiteindelijk verworpen. Het bezwaar ontstond gedeeltelijk omdat, als onderzoek naar gene drives verboden zou worden, het domino-effect schadelijk zou zijn omdat het in feite een breder publiek debat zou uitsluiten voordat we het potentiële risico hebben vastgesteld en daarom hebben geëvalueerd hoe we deze technologie veilig zouden kunnen gebruiken.

Het moratorium werd echter geherformuleerd om de noodzaak te benadrukken van overleg met plaatselijke gemeenschappen en inheemse groepen die mogelijk worden getroffen voordat een potentiële introductie wordt overwogen, waarmee de aanbevelingen van George et al. en Ritchie & Stanton in dit nummer worden herhaald. In het algemeen moet elk mogelijk toekomstig gebruik van genetische gemodificeerde organismen worden voorafgegaan door een openbaar debat over de relatieve aantrekkelijkheid van het gebruik van genetische gemodificeerde organismen in vergelijking met alternatieve oplossingen. Er is veel belang aan gehecht dat toekomstig onderzoek op passende wijze wordt gestuurd om een verscheidenheid van bredere maatschappelijke effecten te omvatten, naast aandacht voor bioveiligheid en ongewenste ecologische en gezondheidseffecten . Een dergelijke consultatieve benadering wordt benadrukt in de bijdrage van George e.a., die ook de aandacht vestigen op de complexiteit van de ethische overwegingen rond het vrijlaten van gemanipuleerde gendrivers in de natuur. Het belang van voldoende vertrouwen bij het publiek en de politiek wordt ook benadrukt door Ritchie & Staunton , die stelt dat dit de sleutel is tot een bredere acceptatie. Het succes van deze aanpak wordt geïllustreerd door het werk van Target Malaria (targetmalaria.org/who-we-are/), een non-profit onderzoeksconsortium dat zich ten doel stelt technologie voor de beheersing van malaria te ontwikkelen en te delen. Het consortium omvat wetenschappers, teams van belanghebbenden, specialisten op het gebied van risicobeoordeling en regelgevingsdeskundigen uit Afrika, Noord-Amerika en Europa, en omvat een ethische adviescommissie.

Tot nu toe is, afgezien van het gebruik van natuurlijk voorkomende endosymbionten, zoals Wolbachia, om de overdracht van ziekten bij muggen te verstoren, geen synthetische gene drive vrijgelaten in een wilde populatie. Het Amerikaanse ministerie van Landbouw heeft genetisch gemodificeerde planten uitgesloten van regelgevend toezicht, dus dit kan veranderen. De Australische regering heeft onlangs ook besloten dat zij het gebruik van “gene-editing”-technieken die geen nieuw genetisch materiaal in organismen introduceren, niet zal reguleren, maar dat zij haar controle-eisen voor “gene drive”-experimenten zal verhogen. Daarentegen heeft het Hof van Justitie van de Europese Unie bepaald dat genetisch gemodificeerde gewassen moeten worden behandeld als genetisch gemodificeerde organismen die onderworpen zijn aan strenge regelgeving. Het is duidelijk dat er geen wereldwijde consensus is.

Met het gebruik van “biologische” bestrijdingsmaatregelen zoals het endosymbiont Wolbachia dat, wanneer het in A. aegypti-muggen wordt ingebracht, de overdracht van dengue-, Zika- en chikungunya-virussen onderdrukt, zijn in Australië en elders al uitgebreide veldproeven gedaan. De eerste succesvolle toepassing van cytoplasmatisch geïnduceerde mannelijke steriliteit om Culex muggen te controleren werd meer dan 50 jaar geleden uitgevoerd in Birma , en verschillende grote proefuitzettingen van wMel-gemodificeerde Aedes muggen zijn momenteel aan de gang (World Mosquito Program: http://www.eliminatedengue.com/our-research/wolbachia). Hun succesvolle inzet is afhankelijk van sterke steun van de gemeenschap en de politiek (b.v. het succesvolle World Mosquito Program gericht op het elimineren van dengue), omdat ze zonder deze steun waarschijnlijk zullen mislukken, zoals in het geval van verschillende goedgekeurde proeven die geen steun kregen . Het is opmerkelijk dat het gebruik van in de natuur voorkomende agentia, zoals Wolbachia (dat een effectieve sterilisatie kan veroorzaken door cytoplasmatische incompatibiliteit te induceren), minder aanleiding lijkt te geven tot bezorgdheid over de veiligheid ervan in vergelijking met synthetische gene drives. Wolbachia-geïnfecteerde muggen drijven echter effectief genen in populaties en kunnen daarom worden gezien als analoog aan gene drives . Is het mogelijk dat hoe meer we leren om deze natuurlijk voorkomende gene-drivers te gebruiken, hoe meer onze huidige bezorgdheid over het gebruik van synthetische gene-drivers zal afnemen?

Conclusies en toekomstige richtingen

Een aantal algemene conclusies en veelbelovende wegen voor toekomstig onderzoek komen naar voren uit de individuele bijdragen in dit nummer. Hieronder belichten we enkele van de belangrijkste punten.

We moeten niet alleen de technische, maar ook de ethische en maatschappelijke aspecten van synthetische gene drive in overweging nemen. Zoals Ritchie & Staunton en George et al. stellen, is de steun van de gemeenschappen die worden getroffen door introducties van gene drive van cruciaal belang voor hun succesvolle implementatie. Het is absoluut essentieel dat bij toekomstige introducties grote inspanningen worden gedaan om alle relevante aspecten van het project uit te leggen en de steun van plaatselijke belanghebbenden te verwerven. De ophef over genetisch gemodificeerde gewassen illustreert hoe slecht het met een project kan aflopen als het geen vertrouwen bij het publiek geniet. Deze potentieel levensreddende “gene drive”-technologieën kunnen in de praktijk alleen nuttig zijn als zij goed van start gaan, met succesvolle projecten die aanzienlijke lokale steun verwerven. Een arrogante top-down benadering brengt het risico met zich mee dat gene drive technologieën politiek giftig worden, waardoor ze voor tientallen jaren onbruikbaar worden. Dit zou potentieel tragisch zijn voor de menselijke gezondheid, de landbouw en het natuurbehoud. Er zijn echter succesverhalen, dus deze consultatieve benadering kan werken. Is het mogelijk dat er brede lessen kunnen worden getrokken uit het succesvolle gebruik van natuurlijke systemen zoals Wolbachia om de overdracht van ziekten bij muggen te verminderen, die ook kunnen worden toegepast voor het gebruik van synthetische aandrijving?

Inzicht in de kosten is de sleutel tot het voorspellen van de dynamiek van gene drive. Er zijn grote vorderingen gemaakt bij het kwantificeren van de potentiële kosten van gene drive in natuurlijke systemen, zoals gerapporteerd in deze Special Feature. Echter, fitnesskosten kunnen moeilijk te vinden zijn: bijvoorbeeld, de bevinding van Finnegan et al. van verminderde levensvatbaarheid geassocieerd met een meiotische aandrijving in stalk-eyed vliegen kwam na meerdere eerdere studies van fitnesskosten in dezelfde soort. In het bijzonder moeten we beter documenteren van de potentiële kosten van de aandrijving in minder goed gekarakteriseerde natuurlijke aandrijving systeem waarbij niet-model soorten (dat wil zeggen andere dan vliegen en huismuizen). We weten ook niet of deze kosten worden gewijzigd in de tijd zoals zou worden voorspeld door een co-evolutionaire respons. Bijvoorbeeld, de kosten voor vrouwelijke Drosophila simulans vliegen van het herbergen van de Riverside stam van Wolbachia is gegaan van een aanvankelijke 15-20% vruchtbaarheid kosten tot een 10% vruchtbaarheid voordeel na slechts 20 jaar van co-evolutie. Het kwantificeren van de fitnesskosten van voortplanting bij zowel mannetjes als vrouwtjes is van vitaal belang om de dynamiek van voortplanting in natuurlijke populaties nauwkeurig te voorspellen (bv. ). Subtiele kosten van drift kunnen ook het succes van synthetische driften beïnvloeden. Beaghton et al. onderzoeken ook de transgenerationele impact van empirisch aangetoonde fitnesskosten, wat een verrassende ontdekking is geweest in onderzoek naar synthetische genaandrijving. Er is duidelijk ruimte zowel om bestaande voorspellende modellen beter te verfijnen als om meer gegevens te verzamelen over potentiële fitnesskosten in synthetische aandrijfsystemen om onze voorspelling van de dynamiek van synthetische aandrijvingen in natuurlijke populaties te verbeteren.

Het relatieve belang van een evenwicht tussen kosten en onderdrukking voor het succes van genaandrijving. De sleutel tot het succes van de toepassing van synthetische genaandrijving voor populatiecontrole is hun persistentie gedurende een voldoende lange tijd om vermindering (of eliminatie) van de doelpopulatie te bereiken. Daarom is het vertragen van de waarschijnlijkheid en de snelheid van de evolutie van de onderdrukking een essentieel doel. Echter, de persistentie van veel natuurlijke gene drive systemen lijkt afhankelijk te zijn van de sterkte van balancerende selectie in plaats van van de evolutie van onderdrukking. Op dit moment weten we niet welke kenmerken van een gene drive systeem het meer of minder waarschijnlijk maken om te worden gevormd door balancerende selectie in tegenstelling tot onderdrukking. We weten ook niet of er overeenkomsten zijn tussen oude gene drives waarin onderdrukkers niet zijn gevonden (b.v. geslachtsverhouding drive in D. pseudoobscura, t haplotype in huismuizen en de lange-termijn persistentie van Wolbachia-geïnduceerde mannelijke doding in Drosophila innubila ). Voor een deel is dit gebrek aan inzicht te wijten aan de beperkte kennis over het (de) gen(en) die betrokken zijn bij de drift, aangezien de mechanismen voor veel systemen niet bekend zijn. Echter, net als voor de sex ratio drive (b.v. D. simulans, ), zijn er voorbeelden van mannetjes-dodende systemen die een dramatische flux van invasie, onderdrukking, vervanging en heropleving van het doden in de populaties vertonen (b.v. Hypolimnas bolina vlinders ). Vergelijkingen tussen deze natuurlijke aandrijfsystemen kunnen potentiële kenmerken aan het licht brengen die geassocieerd zijn met de persistentie op lange termijn van niet-onderdrukte aandrijfsystemen en die misschien kunnen worden opgenomen in het ontwerp van synthetische aandrijfsystemen. Zijn er bijvoorbeeld potentiële kostbare pleiotrope gevolgen van onderdrukking die gewoon te groot zijn om te overwinnen? Aan de andere kant is het mogelijk dat langdurige persistentie van niet-onderdrukte systemen een kenmerk is van een complex aandrijfsysteem waarbij meerdere genen betrokken zijn en dat het daarom onwaarschijnlijk is dat dit in de praktijk kan worden vertaald naar synthetische drivers, omdat die gewoon te complex zijn om te construeren. Tot op heden weten we niet eens of persistente genaandrijving geassocieerd is met enkele of vele co-evoluerende genen. We moeten duidelijk een beter inzicht krijgen in de mechanismen van aandrijving en onderdrukking van natuurlijke systemen voordat deze inzichten kunnen worden vertaald in het ontwerp van synthetische stuurprogramma’s.

Daarnaast zijn er verschillende onontgonnen mogelijkheden van gene drives.

Collectief tonen de bijdragen van deze Special Feature het enorme potentieel van genaandrijfsystemen aan, maar vestigen ook de aandacht op verschillende openstaande hiaten in de kennis. In het bijzonder, de bredere ethische en maatschappelijke implicaties van het benutten en ontketenen van de kracht van zelfzuchtige genen in natuurlijke populaties zijn nog maar in het beginstadium van de aanpak.

Toegankelijkheid van gegevens

Dit artikel bevat geen aanvullende gegevens.

Belangenverstrengeling

Wij verklaren dat we geen concurrerende belangen hebben.

Funding

Wij ontvingen geen financiering voor deze studie.

Footnotes

Een bijdrage aan de Special Feature ‘Natural and synthetic gene drive systems’. Gastredactie door Nina Wedell, Anna Lindholm en Tom Price.