Dit hoofdstuk geeft antwoord op onderdelen uit Sectie B(ii) van de CICM Primary Syllabus 2017, waarin van de examenkandidaat wordt verwacht dat hij “De absorptie beschrijft en de factoren die daarop van invloed zijn”. Als men gevraagd zou worden de belangrijkste van deze factoren te noemen die daarop van invloed zullen zijn, zou men de lipide-waterverdelingscoëfficiënt moeten noemen, die bepaald wordt door de pKa van het geneesmiddel en de pH van de lichaamsvloeistoffen.
Eenvoudig gezegd: in oplossing zullen de zwakke zuren en basen aanwezig zijn in een of andere combinatie van geïoniseerde en niet-geïoniseerde vormen. Van deze onvolledig geïoniseerde stoffen zullen de niet-geïoniseerde vormen oplosbaar zijn in lipiden, terwijl de geïoniseerde vormen dat niet zijn. De verhouding van de geïoniseerde tot de niet-geïoniseerde moleculen wordt bepaald door de pH van de oplossing en de pKa van het geneesmiddel (pKa is de pH waarbij de concentratie van geïoniseerde en niet-geïoniseerde vormen gelijk is).
Om het nog eenvoudiger te zeggen:
Een stof zal beter lipideoplosbaar worden in een oplossing met een pH die vergelijkbaar is met zijn eigen pH.
- Een zwak zuur is beter lipideoplosbaar in een zure oplossing
- Een zwakke base is beter lipideoplosbaar in een alkalische oplossing.
- Een zwak zuur is beter in WATER oplosbaar in een basische oplossing
- Een zwakke base is beter in WATER oplosbaar in een zure oplossing.
De vastberaden examenkandidaat die op zoek is naar gedetailleerde gepubliceerde literatuur over dit onderwerp zal meestal een voldoende diepgang vinden in elk belangrijk farmacologie leerboek. Goodman en Gilman wijden ongeveer een halve pagina aan dit onderwerp. Birkett’s Pharmacology Made Easy behandelt dit onderwerp niet, behalve in het hoofdstuk over de klaring van de nieren (blz. 67), waar de wisselwerking tussen pKa en pH wordt besproken in de context van de klaring van de nieren. Van gepubliceerde artikelen lijkt het meest uitgebreide overzicht dat beschikbaar is “Acidic and basic drugs in medicinal chemistry” van Charifson en Walters (2014), waar dit hoofdstuk uitgebreid van leent.
Relatie van de pKa van geneesmiddelen en de pH van de lichaamsvloeistof: de pH-partitietheorie
Om er wat wetenschappelijker over te doen: de verhouding tussen polaire gedissocieerde moleculen en apolaire niet-gedissocieerde moleculen wordt beschreven door de Henderson-Hasselbalch-vergelijking:
Hoe hoger de pKa, hoe sterker het zuur (hoe meer gedissocieerd in protonen). Een zwak zuur zal neutraal zijn totdat het dissocieert in een negatief geladen ion (anion) en een proton. Terwijl het aan zijn proton blijft hangen, is het nog steeds neutraal en dus oplosbaar in lipiden. In een alkalisch milieu zijn er weinig protonen, en het zuur zal geneigd zijn ze af te staan, geïoniseerd te worden en zijn lipide-oplosbaarheid te verliezen.
Als excuus om met Illustrator te spelen, kan deze relatie worden voorgesteld als een reeks doorschijnende, met vloeistof gevulde buizen. Dit diagram toont het effect van een verandering in pH op de lipideoplosbaarheid van een zwak zuur.
Aangezien veel geneesmiddelen ofwel zwakke zuren ofwel zwakke basen zijn, zullen zij ofwel geladen ofwel ongeladen zijn in oplossingen met verschillende pH. In het algemeen zal de pH van extracellulaire vloeistof altijd binnen enkele decimale fracties van 7,4 liggen, en dus zullen geneesmiddelen met een pKa onder 7 (d.w.z. zwakke zuren) gewoonlijk goed oplosbaar zijn in water. Zwak basische geneesmiddelen met een pKa dichter bij 8 zullen gewoonlijk oplosbaar zijn in lipiden en zullen daarom gemakkelijker de barrièremembranen passeren op weg naar hun doelwit.
Dit concept waarbij pH en pKa verband houden met lipofiliteit en de snelheid/omvang van membraanpeneratie wordt de “pH-partitietheorie” genoemd. Deze theorie beschrijft echter niet alle mogelijke gevallen. Zo penetreren zwitterionen (tweeslachtige neutrale moleculen met zowel positieve als negatieve polaire groepen) lipide bilayers door zich “zij-aan-zij” aan het hydrofobe membraan aan te bieden, waardoor zij tijdens het passeren als neutrale apolaire moleculen verschijnen. Men denkt dat fluoroquinolonen op deze manier intracellulaire toegang krijgen (Cramariuc et al, 2012). Bovendien zijn sommige geïoniseerde stoffen in zulke hoge concentraties aanwezig dat ze in staat zijn de lipide bilaag te passeren puur door de brute kracht van hun concentratiegradiënt (het klassieke voorbeeld hiervan is water: de concentratie van water in zuiver water is 55,5 mol/L).
De pKa-waarden van veelgebruikte geneesmiddelen
Charifson en Walters (2014) presenteren een uitstekende grafiek (hieronder gereproduceerd zonder enige toestemming) om de verdeling van pKa-waarden over de veelgebruikte stoffen te laten zien. Zij selecteerden alle beschikbare geneesmiddelen in ChEMBL en DrugBank, op voorwaarde dat ze uit minstens 10 “zware atomen” bestonden, een molecuulgewicht van meer dan 1000 hadden en een redelijk conventioneel stel elementen bevatten (geen lanthaniden of zo). De uiteindelijke gegevensverzameling bestond uit een verzameling van 1778 geneesmiddelen.
De auteurs gingen nog verder door de pKa-verschillen te analyseren op basis van geneesmiddelklasse, toedieningsweg, klaringsmechanismen, enzovoort. Er werden prachtige kleurrijke grafieken geproduceerd. De nieuwsgierige examenkandidaat met oneindig veel tijd wordt verwezen naar het originele artikel voor meer details, maar de basisbevindingen bestonden uit verschillende brede tendensen:
|
Zure geneesmiddelen hebben de neiging om.
|
Basische geneesmiddelen hebben de neiging om…
|
In het algemeen werd vastgesteld dat er meer basische geneesmiddelen zijn onder de middelen die zich richten op membraanreceptoren en -transporters, terwijl middelen die zich richten op enzymen en ionenkanalen de neiging hebben neutraler te zijn.
Voor de aardigheid kan een korte tabel van gewone basische en zure geneesmiddelen worden opgesteld:
|
Zwak zuur (pKa)
|
Zwakke base (pKa)
|
Ion trapping
Trapping-effecten treden op wanneer geneesmiddelen een lipidemembraan doorkruisen en in een gebied terechtkomen met een pH-waarde die sterk verschilt van die welke zij voorheen bezaten. De verandering in pH kan het geneesmiddel plotseling meer geïoniseerd en daardoor minder lipofiel maken. Omdat zij het membraan niet in omgekeerde richting kunnen passeren, zullen de geïoniseerde moleculen van het geneesmiddel geconcentreerd raken in deze ioniserende oplossing, een verschijnsel dat bekend staat als “ion trapping”.
Het gebruik hiervan in de toxicologie is waarschijnlijk de interessantste klinische toepassing van het concept. Het is een methode om de klaring van geneesmiddelen te vergroten die berust op de vooronderstelling dat alkalische urine de uitscheiding van zwakke zuren bevordert en zure urine de uitscheiding van zwakke basen. Op deze manier wordt ons opgedragen de urine te alkaliseren om de uitscheiding van zwakke zuren zoals salicylaat en uraat te bevorderen.
Het is niet alleen urine. De pH van de vaginale/prostaatsecreties, maagsap en moedermelk kunnen allemaal een insluitingseffect veroorzaken, waardoor medicijnmoleculen worden geconcentreerd. Ook kan de zure omgeving van abcessen de polariteit van lokale anesthetica verstoren, waardoor ze minder goed oplosbaar worden in lipiden en dus minder effectief zijn.
Opnieuw om geen andere reden dan amusement, zal de auteur besluiten met een lijst van lichaamsvloeistoffen en hun respectieve pH-waarden, zodat nieuwsgierige geesten gedachte-experimenten kunnen opzetten om de ionen-vangsteffecten te onderzoeken die zouden kunnen plaatsvinden op het grensvlak van bloed, speeksel, maagzuur, sperma en glasvocht. Afhankelijk van wie er wordt bemonsterd en welk leerboek u leest, kunnen deze waarden enigszins verschillen.
|
Zure lichaamsvloeistoffen (pH)
|
Alkalische lichaamsvloeistoffen (pH)
|