Abstract

Een gezonde 45-jarige Japanse vrouw ontwikkelde een rechter pleurale effusie, ascites, en een bekkenmassa. Bilaterale salpingo-oophorectomie loste de pleurale effusie en ascites op. Histopathologisch onderzoek van de eierstokken toonde bilaterale Krukenberg tumoren met signet-ring cel carcinoom (SRCC). Uitgebreid onderzoek, inclusief endoscopie van het bovenste en onderste deel van het maag-darmkanaal en beeldvorming van het hele lichaam, leverde geen ontdekking van de primaire laesie op. Zes maanden na bilaterale salpingo-oophorectomie ontwikkelde de patiënte meerdere osteoblastische botlaesies in de wervelkolom, het bekken en de dijbenen. Een biopsie van het beenmerg toonde SRCC aan. Wij dienden vier cycli van S-1 en cisplatine toe, hetgeen resulteerde in het slinken van de osteoblastische laesies; zij bleef stabiel gedurende een jaar. Daarna ontwikkelde zij gedissemineerde intravasculaire stolling met ziekteprogressie in de botten. Hoewel zij werd behandeld met paclitaxel, ging de gedissemineerde intravasculaire stolling verder en overleed zij binnen een maand. Tijdens de autopsie toonde microscopisch onderzoek vier foci van intramucosaal gastrisch SRCC en gezond macroscopisch maagslijmvlies.

1. Inleiding

Metastatische tumoren in de eierstok komen vaak voor en maken ongeveer 7-21% uit van alle kwaadaardige ovariumtumoren . Een Krukenberg tumor verwijst in het algemeen naar een metastatisch carcinoom van de eierstok en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van mucine-gevulde signet-ring cellen die ten minste 10% van de tumor uitmaken . Volgens een studie van een grote reeks Krukenberg tumoren, bestaan de primaire tumoren uit maag (76%), colorectaal (11%), borst (4%), galwegen (3%), en andere (6%) . Omdat de behandeling en de prognose variëren naar gelang van de primaire tumor, is het belangrijk de primaire laesie te identificeren. In veel gevallen kan de primaire tumor echter pas worden gevonden bij de diagnose van een Krukenberg-tumor, en in sommige gevallen wordt de tumor nooit gevonden. Dergelijke gevallen worden gediagnosticeerd met een “primaire Krukenberg tumor” . Wanneer de primaire tumor niet wordt gevonden, is het onderscheid tussen een metastatische tumor van een occulte kanker en een primaire Krukenbergtumor een uitdaging. In dit geval wordt de behandeling geleid door histopathologische bevindingen.

Wij beschrijven een patiënt met een metastatische Krukenberg tumor veroorzaakt door een occulte primaire maagkanker die werd gevonden tijdens een autopsie.

2. Case Presentation

Een 45-jarige Japanse vrouw, die een gezonde asymptomatische hepatitis B-virusdrager was, bezocht ons ziekenhuis in juli 2011 met klachten over een massa in de onderbuik. Ze nam geen medicatie en had geen bekende allergieën voor medicatie. Haar vader had darmkanker gehad.

Bij lichamelijk onderzoek zag ze eruit als een gezonde dunne vrouw. Haar gewicht was 43,3 kg, bloeddruk 94/60 mmHg, polsslag 70 slagen per minuut, ademhalingsfrequentie 18 ademhalingen per minuut, en lichaamstemperatuur 36,5°C. Er was een grote, niet gevoelige, palpabele massa in de onderbuik. De laboratoriumresultaten waren onopvallend met uitzondering van een verhoogde CA125-spiegel (117 U/mL). CEA (2,1 ng/mL) en CA19-9 niveau (14,3 U/mL) waren normaal. Computertomografie (CT) van de borst, buik en bekken toonde een 28 × 22 × 5 cm grote linker eierstokmassa, rechter pleurale effusie, en ascites (Figuren 1(a) en 1(b)).

(a)

(b)

(a)
(b)

Er werd een voorlopige diagnose van het syndroom van Meigs gesteld en zij onderging een bilaterale salpingo-oophorectomie (BSO) met oplossing van de pleurale effusie en ascites. Bij histopathologisch onderzoek van het weggesneden specimen, waren de linker en rechter eierstokken respectievelijk 15,5 × 12 × 8 cm en 5,5 × 4,5 × 3,5 cm (Figuren 2(a) en 2(b)). De resultaten van de microscopische analyse van beide ovaria toonden een invasieve proliferatie van een signet-ring cel carcinoom (SRCC) met prominente lymfovasculaire invasie binnen het desmoplastische stroma (Figuren 2(c) en 2(d)). Immunohistochemische analyse toonde aan dat deze tumorcellen positief testten voor CK7, CK20 (zwak), MUC5AC, MUC6, CDX2 (fragmentarisch), CEA, en CA19-9 en negatief voor MUC2, ER, en PgR.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figuur 2

Macroscopische en microscopische bevindingen bij de gereseceerde ovariumtumoren. (a) Links tumor. (b) Rechter tumor. (c) Microscopisch beeld van de hoofdtumor (hematoxyline- en eosinekleuring (H&E), × 100). (d) Invasieve proliferatie van signet-ring cellen; het desmoplastische stroma (H&E, ×200).

Hoewel de histopathologische bevindingen consistent waren met uitzaaiingen van een maagadenocarcinoom, waren er geen tekenen van een maagkanker. De herhaalde oesofago-gastro-duodenale endoscopie toonde alleen atrofisch maagslijmvlies, maar er waren verder geen slijmvliesafwijkingen die zouden wijzen op vroege maagkanker of laesies die wijzen op gevorderde maagkanker. Een willekeurige biopsie toonde alleen chronische gastritis zonder tumorcellen. Om andere mogelijke kwaadaardige tumoren uit te sluiten, voerden we de volgende onderzoeken uit: colonoscopie, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en CT van een dunne plak van de pancreas en galboom, borst echografie, en borst MRI, maar de resultaten waren allemaal negatief. De patiënte was onder observatie zonder systemische behandeling. Zes maanden na de BSO ontwikkelde zij asymptomatische multipele osteoblastische laesies op de wervels, het bekkenbeen en de bilaterale dijbenen. Een beenmergbiopsie toonde verspreide signet-ring cel infiltratie (Figuren 3(a) en 3(b)).

(a)

(b)

(a)
(b)

We behandelden haar met een standaard Japans maagkankerstramien met cisplatine (60 mg/m2 op dag 8) en S-1 (80 mg/m2 op dag 1-21) gedurende vier cycli, en deze osteoblastische laesies slonken licht. Na ongeveer een jaar van stabiele ziekte, ontwikkelde zij ernstige rugpijn. Laboratoriumtesten toonden een verlaagd hemoglobinegehalte (7,6 g/dL), aantal bloedplaatjes (4,2 × 104/μL), en fibrinogeenniveau (43 mg/dL). Op een uitstrijkje van het perifere bloed waren schistocyten te zien. De protrombinetijd (INR 1,62) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (38,9 s) waren verlengd, en het D-dimeergehalte (>36,0 μg/mL) was verhoogd. Het plasmine-α2-plasmine inhibitor complex (20,4 μg/mL), trombine-antithrombine complex (>60,0 ng/mL), en lactaat dehydrogenase (814 IU/L) niveaus waren aanzienlijk verhoogd. CT toonde progressie van meerdere botmetastasen. Er werd gediagnosticeerd met gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC) met progressie van het carcinoom. Zij werd behandeld met paclitaxel (80 mg/m2 per week) als tweedelijns en ondersteuning met bloedproducten, maar overleed na een maand met progressie van DIC.

De autopsie bracht het volgende aan het licht. Bij macroscopisch onderzoek was het maagslijmvlies erosief, maar er was geen tumor (Figuur 4(a)). Niettemin, met een uitgebreid minutieus microscopisch onderzoek (secties geprepareerd uit 89 blokken) van de maag, waren we in staat om vier kleine foci van SRCC te detecteren binnen de atrofische mucosa in de grotere en kleinere kromming van het onderste maaglichaam (figuur 4(b)). De diameters van alle vier de laesies waren kleiner dan 1 mm. Hoewel lymfatische invasie niet werd gezien, werden lymfevaten gevonden nabij het oppervlakte-epitheel. Immunohistochemische analyse (IHC) toonde aan dat deze tumorcellen positief testten voor CK7, CK20 (zwak), MUC5AC, CEA, en CA19-9 en negatief voor MUC2, MUC6, en CDX2. Het beenmerg van de wervelkolom, het borstbeen en het darmbeen waren op grote schaal door de kanker aangetast. Er waren ook wijdverspreide lymfekliermetastasen in Virchow’s, pulmonale hilar, en perigastrische, peripancreatische, en retroperitoneale regio’s. Er waren lymfangitische metastasen in de longen en infiltratie van tumorcellen in de baarmoederhals met verwijding van de bilaterale hartkamers, levercongestie, beenmergnecrose, meervoudige hemorragische erosies van het gehele maag-darmkanaal, diffuse alveolaire beschadiging van de longen, en zwelling van de nieren. Deze bevindingen wezen op congestief hartfalen, shock, en DIC.

(a)

(b)

(a)
(b)

3. Discussie

Wij behandelden een geval van een Krukenberg-tumor. We identificeerden intramucosale maag SRCCs tijdens de autopsie. Deze kleine tumoren werden verondersteld de oorsprong van de Krukenberg tumor te zijn omdat postmortaal onderzoek geen andere primaire tumor dan die in de maag liet zien. Voor zover wij weten, is dit het eerste verslag van een Krukenberg tumor die werd behandeld volgens een veronderstelling van het bestaan van een occult maagcarcinoom, dat later tijdens de autopsie werd aangetoond.

Om de primaire plaats te identificeren, voerden wij uitgebreide testen uit, waaronder een herhaalde oesofago-gastro-duodenale endoscopie, maar deze resultaten waren allemaal negatief. In feite waren de tumoren die tijdens de autopsie werden gevonden aanzienlijk klein om macroscopisch te worden gedetecteerd.

Hoewel verschillende methoden ons niet hielpen om de primaire plaats te identificeren, suggereerden sommige kenmerken dat dit geval een metastatische tumor was van een primaire plaats in de maag. De ovariumtumoren hadden een aantal relevante kenmerken, zoals de signet-ring cel component, bilateraliteit, een nodulair uiterlijk bij bruto onderzoek, en uitgebreide lymfovasculaire invasie. Eén studie toonde aan dat deze kenmerken specifiek zijn voor een metastatische ovariumtumor. Bovendien duidde immunohistochemische kleuring van de ovariumtumor (CDX2, CK7, CK20, MUC5AC, en MUC6 werden gedetecteerd en MUC2 werd niet gedetecteerd) op metastasen van een SRCC in de maag. Op basis van deze waarnemingen, besloten we om de ziekte te behandelen als een maagcarcinoom.

Een intramucosaal maagcarcinoom metastaseert zelden, maar sommige rapporten beschreven een Krukenberg tumor van een vroege maagkanker . Er is een case report van een Krukenberg tumor veroorzaakt door een maagslijmvlies tumor 3 mm in diameter . In ons geval gaat het om een van de kleinste maagletsels die tot nu toe zijn gemeld als oorsprong van eierstokmetastasen. Het risico van lymfekliermetastasen in een ongedifferentieerd intramucosaal maagcarcinoom is hoger dan in een gedifferentieerd type (4,2% versus 0,4%) . Atrofische gastritis als complicatie is ook een risicofactor voor metastasen omdat lymfatische capillairen dichter bij het mucosale oppervlak komen bij dergelijke patiënten, en bijgevolg kunnen de intramucosale kankercellen gemakkelijker infiltreren in de lymfatische capillairen. In ons geval bevonden de lymfevaten zich in de buurt van de tumorcellen dicht bij het oppervlak van het atrofische maagslijmvlies. De ongedifferentieerde histologische verschijning van deze maagcarcinomen en atrofie van het achtergrondslijmvlies zou de kans op metastasen kunnen verhogen.

“Primaire Krukenberg tumoren” werden beoordeeld door Joshi . Een autopsie die geen primaire tumor aan het licht bracht, behalve de eierstok, diende als criterium voor de diagnose van een primaire Krukenberg tumor in zijn review. Net als in ons geval is in sommige gevallen echter microscopisch onderzoek van volledige doorsneden van de maag nodig om het carcinoom te vinden. Kraus meldde eerder een geval waarin de primaire plaats pas werd gevonden na analyse van plakjes van meer dan 200 coupes. In Joshi’s review, werd niet beschreven hoe het gedetailleerde onderzoek werd uitgevoerd om een occult maagcarcinoom in elk geval uit te sluiten. Ons geval doet ons geloven dat de diagnose van een “primaire Krukenberg tumor” niet kan worden gesteld zonder een gedetailleerde autopsie om een occult primair carcinoom uit te sluiten.

Conflict of Interests

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.