CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Isradipine is een dihydropyridine calciumkanaalblokker. Het bindt zich aan calciumkanalen met hoge affiniteit en specificiteit en remt de calciumstroom in hart- en gladde spieren. De effecten die zijn waargenomen in mechanistische experimenten in vitro en bestudeerd bij intacte dieren en de mens zijn verenigbaar met dit werkingsmechanisme en zijn typerend voor de klasse.

Behoudens de diuretische werking, waarvan het mechanisme niet duidelijk wordt begrepen, kunnen de farmacodynamische effecten van isradipine die bij hele dieren zijn waargenomen ook worden verklaard door de calciumkanaalblokkeringsactiviteit, met name verwijdende effecten in arteriolen die de systemische weerstand verlagen en de bloeddruk verlagen, met een geringe toename van de hartfrequentie in rust. Hoewel isradipine, net als andere dihydropyridine calciumkanaalblokkers, in vitro negatieve inotrope effecten heeft, is uit onderzoek bij intacte, onder narcose gebrachte dieren gebleken dat het vaatverwijdende effect optreedt bij doses die lager zijn dan die welke de contractiliteit beïnvloeden. Bij patiënten met een normale ventrikelfunctie leiden de afterloadverlagende eigenschappen van isradipine tot enige toename van de cardiac output.

Effecten bij patiënten met een verminderde ventrikelfunctie zijn niet volledig bestudeerd.

Clinische effecten

Dosisgerelateerde verlagingen van de bloeddruk in rugligging en stand worden binnen 2-3 uur bereikt na eenmalige orale doses van 2..5 mg, 5 mg, 10 mg en 20 mg DynaCirc® (isradipine), met een werkingsduur (ten minste 50% van de piekrespons) van meer dan 12 uur na toediening van de hoogste dosis.

DynaCirc® (isradipine) is in gecontroleerde, dubbelblinde klinische onderzoeken een effectief antihypertensivum gebleken bij gebruik als monotherapie of bij toevoeging aan een behandeling met thiazide-type diuretica. Bij chronische toediening zijn verdeelde doses (b.i.d.) in het bereik van 5-20 mg per dag effectief gebleken, met een respons bij de dalsituatie (vóór de volgende dosis) van meer dan 50% van het piekbloeddrukeffect. De respons is dosisafhankelijk tussen 5-10 mg per dag. DynaCirc® (isradipine) is even effectief in het verlagen van de bloeddruk in rugligging, zittende en staande houding.

Bij chronische toediening bedroeg de toename van de polsslag in rust gemiddeld ongeveer 3-5 slagen/min. Deze toenames waren niet dosisgerelateerd.

Hemodynamica

Bij de mens wordt perifere vasodilatatie, veroorzaakt door DynaCirc® (isradipine), weerspiegeld door een verlaagde systemische vasculaire weerstand en een verhoogde cardiale output. Hemodynamisch onderzoek bij patiënten met een normale linkerventrikelfunctie gaf, na intraveneuze toediening van isradipine, een toename te zien van de cardiale index, de slagvolume-index, de coronaire sinusbloedstroom, de hartfrequentie en de positieve piekwaarde van de linkerventrikel dP/dt. De systemische, coronaire en pulmonaire vasculaire weerstand daalde. Deze studies werden uitgevoerd met doses isradipine die klinisch significante verlagingen van de bloeddruk teweegbrachten. De klinische gevolgen van deze hemodynamische effecten, zo die er al zijn, zijn niet geëvalueerd.

Effecten op de hartfrequentie zijn variabel, afhankelijk van de snelheid van toediening en de aanwezigheid van een onderliggende cardiale aandoening. Hoewel bij intraveneuze toediening van isradipine zowel een toename van de positieve piek-dP/dt als van de LV-ejectiefractie wordt gezien, kan onmogelijk worden geconcludeerd dat deze een positief inotroop effect vertegenwoordigen als gevolg van gelijktijdige veranderingen in preload en afterload. Bij patiënten met coronaire hartziekte die tijdens hartkatheterisatie atriale pacing ondergingen, verminderde intraveneuze isradipine de afwijkingen van de systolische werking. Bij patiënten met matige linkerventrikeldisfunctie resulteerden orale en intraveneuze isradipine in doses die de bloeddruk met 12-30% verlagen, in verbetering van de hartindex zonder verhoging van de hartfrequentie, en zonder verandering of verlaging van de pulmonale capillaire wiggedruk. Combinatie van isradipine en propranolol had geen significant effect op de linkerventrikel dP/dt max. De klinische gevolgen van deze effecten zijn niet geëvalueerd.

Electrofysiologische effecten

In het algemeen werden geen nadelige effecten op het hartgeleidingssysteem waargenomen bij gebruik van DynaCirc® (isradipine).

Electrofysiologische studies werden uitgevoerd bij patiënten met een normale sinus- en atrioventriculaire knoopfunctie. Intraveneus isradipine in doses die de systolische bloeddruk verlagen, had geen invloed op PR-, QRS-, AH*- of HV*-intervallen.

Er werden geen veranderingen gezien in de Wenckebach-cycluslengte, atriale en ventriculaire refractaire perioden. In één studie werd een lichte verlenging van het QTC-interval van 3% gezien. Effecten op de hersteltijd van de sinusknoop (CSNRT) waren mild of werden niet gezien.

Bij patiënten met het sick sinus syndrome, bij doses die de bloeddruk significant verlaagden, resulteerde intraveneuze isradipine niet in een depressief effect op de sinus- en atrioventriculaire knoopfunctie.

Farmacokinetiek en Metabolisme

Isradipine wordt voor 90%-95% geabsorbeerd en is onderhevig aan uitgebreid first-pass metabolisme, resulterend in een biologische beschikbaarheid van ongeveer 15%-24%. Isradipine is detecteerbaar in plasma binnen 20 minuten na toediening van enkelvoudige orale doses van 2,5-20 mg, en piekconcentraties van ongeveer 1 ng/ml/mg gedoseerd komen ongeveer 1,5 uur na toediening van het geneesmiddel voor. Toediening van DynaCirc® (isradipine) met voedsel verlengt de tijd tot de piek aanzienlijk met ongeveer een uur, maar heeft geen effect op de totale biologische beschikbaarheid (oppervlakte onder de curve) van het geneesmiddel. Isradipine is voor 95% gebonden aan plasma-eiwitten. Zowel de piekplasmaconcentratie als de AUC vertonen een lineair verband met de dosis over het dosisbereik van 0-20 mg. De eliminatie van isradipine is bifasisch met een vroege halfwaardetijd van 1½-2 uur, en een terminale halfwaardetijd van ongeveer 8 uur. De totale lichaamsklaring van isradipine is 1,4 L/min en het schijnbare verdelingsvolume is 3 L/kg. Isradipine wordt volledig gemetaboliseerd voordat het wordt uitgescheiden, en er wordt geen onveranderd geneesmiddel in de urine gedetecteerd. Zes metabolieten zijn gekarakteriseerd in bloed en urine, waarbij de monozuren van het pyridinederivaat en een cyclisch lactonproduct > 75% van het geïdentificeerde materiaal uitmaken. Ongeveer 60%-65% van een toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden en 25%-30% in de feces. Lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-80 ml/min) verhoogt de biologische beschikbaarheid (AUC) van isradipine met 45%. Progressieve verslechtering keert deze trend om, en patiënten met ernstig nierfalen (creatinineklaring < 10 mL/min) die hemodialyse hebben ondergaan, vertonen een 20%-50% lagere AUC dan gezonde vrijwilligers. Er is geen farmacokinetische informatie beschikbaar over de behandeling van geneesmiddelen tijdens hemodialyse. Bij oudere patiënten zijn de Cmax en AUC verhoogd met respectievelijk 13% en 40%; bij patiënten met leverfunctiestoornissen zijn de Cmax en AUC verhoogd met respectievelijk 32% en 52% (zie DOSAGE AND ADMINISTRATION).