Retinale toxiciteit of abnormaliteit kan worden veroorzaakt door het gebruik van verschillende medicijnen. In de meeste gevallen is de toxiciteit omkeerbaar na het staken van het inducerende medicijn. In enkele gevallen kan echter permanent of progressief gezichtsverlies optreden, zelfs ondanks het staken van de medicatie. Op deze pagina worden de toxiciteiten besproken die in de klinische praktijk het vaakst voorkomen.

Retinale toxiciteit van geneesmiddelen kan zich op verschillende manieren manifesteren. Deze tabel geeft een kort overzicht van door geneesmiddelen veroorzaakte retinale toxiciteiten en het schadepatroon dat typisch is voor elk geneesmiddel.

Opgenomen van Zhu I, Andreoli MT, Mittra RA, et al. Drug Toxicity of the Posterior Segment. Ryan Retina.

Disruptie van netvlies en pigmentepitheel

Drugs kunnen direct toxisch zijn voor de cellen van het netvlies of het retinale pigmentepitheel (RPE). De meest voorkomende manifestatie van letsel aan het netvlies en het RPE is een pigmentaire maculopathie. Geneesmiddelen die een pigmentaire maculopathie kunnen veroorzaken zijn onder meer chloorderivaten (chloroquine, hydroxychloorquine), fenothiazines (thioridazine, chloorpromazine), pentosan polysulfaat natrium, clofazimine, dideoxyinosine, deferoxamine, ritonavir, alkylerende agentia (cisplatine, BCNU), kalium- of natriumjodaat, en denileuken diftitiox. Andere vormen van toxiciteit kunnen zijn: netvliesloslatingen (MEK-remmers) en netvliesoedeem en -atrofie (kinine).

Chloroquine derivaten

Chloroquine en zijn derivaat, hydroxychloroquine sulfaat, werden aanvankelijk gebruikt als malariaprofylaxe. Tegenwoordig worden ze vaker gebruikt voor de behandeling van auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis of systemische lupus erythematosus. Langdurig gebruik van de chloroquinederivaten leidt doorgaans tot een pigmentaire maculopathie.

Hydroxychloroquine toxiciteit. Bull’s eye-maculopathie gezien op FAF en IS/OS onregelmatigheden gezien op SD-OCT. © 2020 American Academy of Ophthalmology

Het exacte mechanisme van de toxiciteit van chloroquinederivaten is onbekend, hoewel bekend is dat ze een affiniteit hebben om zich te binden aan melanine en zich te concentreren in de RPE en de uvea. Verschillende mechanismen zijn voorgesteld, waaronder remming van de recycling van retinol, verstoring van de lysosomale functie, en primaire retinale toxiciteit.

Symptomen

Eerst vroege toxiciteit kan asymptomatisch zijn. Symptomen die zich uiteindelijk kunnen ontwikkelen zijn paracentraal scotoma, verminderde gezichtsscherpte, metamorfopsie, en fotofobie.

Tekenen

De vroegste tekenen van toxiciteit zijn verlies van de foveale lichtreflex met subtiele maculaire stippeling. De klassieke presentatie is een stierenoog-maculopathie verschijning waarbij de fovea is omgeven door een ring van depigmentatie gevolgd door een ring van hyperpigmentatie. In een gevorderd stadium van de toxiciteit kunnen de pigmentafwijkingen zich uitbreiden tot het perifere netvlies, met een klinisch beeld dat lijkt op primaire tapetoretinale degeneratie met bleekheid van de oogschijf, verzwakking van de retinale bloedvaten en botspicula. De gezichtsscherpte wordt aangetast wanneer de pigmentaire afwijkingen het centrum van de fovea betreffen.

Overige oculaire veranderingen kunnen het hoornvlies, de lens en de uvea betreffen.

Diagnostisch onderzoek

Een enkele diagnostische test kan retinopathie niet betrouwbaar opsporen. De beeldvormingsveranderingen die door chloroquinederivaten worden veroorzaakt, zijn niet-specifiek en vaak wordt een multimodale beeldvormingsbenadering gebruikt, waarbij de resultaten in de juiste klinische context worden geïnterpreteerd.

• Fundus autofluorescentie (FAF): Zeer gevoelig, vroege RPE veranderingen kunnen zich manifesteren als een paracentrale ring van hyperautofluorescentie terwijl meer gevorderde RPE veranderingen hypoautofluorescerend lijken. Ultrabreedveld-FAF kan nuttig zijn bij de detectie van meer perifere RPE-veranderingen, vooral bij Aziatische patiënten bij wie de kans op perifere betrokkenheid groter is.
• Spectrale-domein optische coherentie tomografie (SD-OCT): Discontinuïteit van de binnenste segment/buitenste segment junctie, dunner worden van de buitenste nucleaire laag, en hyperscattering van de buitenste segment kan aanwezig zijn.
• Fluoresceïne-angiografie (FA): Pigmentafwijkingen kunnen hyperfluorescerend lijken als gevolg van vensterdefecten.
• Elektroretinogram (ERG)/Electro-oculogram (EOG): Het ERG en het EOG kunnen abnormaal zijn in vroege gevallen van fotoreceptor- (b-golf) of pigmenttoxiciteit. Het multifocale ERG (mf-ERG) kan in een vroeg stadium abnormaal zijn wanneer andere tests, zoals het gezichtsveld, het full-field ERG (ff-ERG) en de OCT normaal zijn.
• Perimetrie: Kwantificeert mate van gezichtsveldverlies en kan worden gebruikt voor screening en controle op progressie.

Belangrijke risicofactoren voor Toxische Retinopathie. Met toestemming hergebruikt van American Academy of Ophthalmology.

Histopathologische veranderingen

Verlies van RPE-pigmentatie met accumulatie van pigmentbeladen cellen in de buitenste retinale lagen en beschadiging en reductie van fotoreceptoren. Elektronenmicroscopisch onderzoek heeft ook schade aan het netvlies aangetoond, met name aan de ganglioncellenlaag.

Prevalentie en risicofactoren

De totale prevalentie is volgens één studie berekend op ongeveer 7,5%, hoewel dit varieert met de duur van het gebruik en de dagelijkse dosis. Bijkomende risicofactoren voor toxiciteit zijn onder meer gelijktijdige nierdisfunctie en gelijktijdig gebruik van tamoxifen.

Geactualiseerde aanbevelingen voor screening

Frequentie van screening. Met toestemming hergebruikt van American Academy of Ophthalmology.

De American Academy of Ophthalmology heeft in 2016 bijgewerkte richtlijnen voor screening uitgebracht. De meest opvallende updates omvatten aanbevelingen voor het screenen van de extramaculaire regio van Aziatische patiënten en herziening van de aanbevolen dagelijkse doses op basis van het werkelijke lichaamsgewicht.

• Patroon van retinopathie: Vaak parafoveaal in de meeste ogen, hoewel Aziatische patiënten vaak een extramaculair schadepatroon vertonen.

• Dosis: Maximale dagelijkse dosis van 5,0 mg/kg reëel lichaamsgewicht HCQ. Dosisvergelijkingen van CQ in oudere literatuur een maximale dagelijkse dosis van 2,3 mg/kg reëel lichaamsgewicht.
• Risico op toxiciteit: Het risico op toxiciteit is afhankelijk van de dagelijkse dosis en de duur van het gebruik. Bij de aanbevolen doses is het risico op toxiciteit tot 5 jaar minder dan 1% en tot 10 jaar minder dan 2%, maar het stijgt tot bijna 20% na 20 jaar. Maar zelfs na 20 jaar heeft een patiënt zonder toxiciteit slechts een risico van 4% om in het volgende jaar te veranderen.
  

  Klinische onderzoekstechnieken. Met toestemming hergebruikt van American Academy of Ophthalmology.

• Belangrijke risicofactoren: Hoge dosis en lange gebruiksduur zijn de belangrijkste risico’s. Andere belangrijke factoren zijn een gelijktijdige nierziekte of het gebruik van tamoxifen.

• Schema voor screening: Een fundusonderzoek moet worden uitgevoerd om reeds bestaande maculopathie uit te sluiten, waarbij de frequentie van oogonderzoeken achteraf wordt bepaald door gelijktijdige oogaandoeningen. Na 5 jaar moeten patiënten met een aanvaardbare dosis en zonder belangrijke risicofactoren beginnen met een jaarlijkse screening.

• Screeningstests: De primaire screeningstests zijn automatische gezichtsvelden en SD-OCT. Deze moeten bij Aziatische patiënten verder kijken dan de centrale macula. mfERG kan objectieve bevestiging bieden voor gezichtsvelden en FAF kan schade topografisch aantonen. Moderne screening moet retinopathie opsporen voordat deze zichtbaar is in de fundus.
• Toxiciteit: Retinopathie is niet omkeerbaar en er is geen huidige therapie. Herkenning in een vroeg stadium (vóór een significant RPE-verlies) is belangrijk om centraal visueel verlies te voorkomen. Twijfelachtige testresultaten moeten worden herhaald of gevalideerd met aanvullende procedures om onnodige stopzetting van waardevolle medicatie te voorkomen.
• Counseling: Patiënten (en voorschrijvende artsen) moeten worden geïnformeerd over het risico van toxiciteit, de juiste dosisniveaus en het belang van regelmatige jaarlijkse screening.

Fenothiazines

Thioridazine en chloorpromazine zijn twee middelen uit de klasse van fenothiazines die worden gebruikt als antipsychotica voor de behandeling van schizofrenie en andere psychiatrische aandoeningen. Het exacte mechanisme van de toxiciteit is onbekend, maar het kan te maken hebben met verstoring van het enzyme, resulterend in abnormale rhodopsinesynthese. Thioridazine heeft een piperidylzijketen en veroorzaakt veel eerder toxiciteit dan chloorpromazine.

Symptomen

Symptomen zijn wazig zien, dyschromatopsie, nyctalopie, en gezichtsveld scotomen afhankelijk van de ernst van de ziekte.

Tekenen

Thioridazinevergiftiging. Deze afbeelding werd oorspronkelijk gepubliceerd op de Retina Image Bank® website. Uit de collecties van Thomas M. Aaberg, MD en Thomas M. Aaberg Jr., MD. Mellaril Toxicity. Retina Beeldbank. 2013; Beeldnummer 3674. © the American Society of Retina Specialists.

• Vroeg: Normale of milde granulaire pigmentstippeling.

• Intermediair: Karakteristieke omcirkelde nummulaire gebieden van RPE-verlies van de achterpool tot het midden van de periferie. (Zie figuur.)
• Laat: wijdverspreide gebieden van depigmentatie, hypergepigmenteerde plaques, vasculaire attenuatie, en optische atrofie.

De vroege fundusveranderingen gaan vaak door ondanks staken van het middel. Chloorpromazine bindt sterk aan melanine en kan ook hyperpigmentatie veroorzaken in de huid, conjunctiva, cornea en lens. Andere oculaire effecten zijn oculogyrische crisis, miosis, cycloplegie.

Diagnostisch onderzoek

• FA: Verstoring van choriocapillaris in zones van pigmentverstoring.
• ERG/EOG: ERG kan verminderde oscillatoire potentialen vertonen bij vroege ziekte. ERG/EOG zijn beide duidelijk abnormaal bij gevorderde ziekte.

Histopathologie

Atrofie en desorganisatie van de buitenste segmenten van de fotoreceptor met secundair verlies van RPE en choriocapillaris.

Risicofactoren

Het risico van retinopathie bij gebruik van fenothiazine is meer afhankelijk van de totale dagelijkse dosis dan van de cumulatieve hoeveelheid van het middel. Thioridazine toxiciteit bij doseringen lager dan 800 mg/dag is zeldzaam, hoewel er gevallen zijn gemeld bij lagere doseringen gedurende meerdere jaren. Bij hogere doses kan toxiciteit snel optreden, zelfs binnen enkele weken. Ongeacht de dosis moeten patiënten die thioridazine gebruiken regelmatig worden gecontroleerd op tekenen van toxiciteit.

Toxiciteit van het netvlies door chloorpromazine is zeldzaam en treedt meestal alleen op bij hoge doses (d.w.z. >2400 mg/dag).

Pentosan maculopathie. Deze afbeelding werd oorspronkelijk gepubliceerd op de Retina Image Bank® website. John S. King, MD, Kent Zocchi, MD. Fotograaf Karin. Pentosan Maculopathie. Retina Beeldbank. 2018; Beeldnummer 28442. © the American Society of Retina Specialists.

Pentosan polysulfate sodium (PPS)

PPS is een medicijn dat voornamelijk wordt gebruikt voor de behandeling van interstitiële cystitis en dat onlangs geassocieerd bleek te zijn met een pigmentaire maculopathie. Toxiciteit wordt typisch gemeld na chronisch gebruik van het geneesmiddel (>15 jaar). Vrouwen worden vaker getroffen vanwege de hogere prevalentie van interstitiële cystitis in vergelijking met mannen. Veel voorkomende symptomen zijn wazig zien, moeite met lezen, metamorfopsie, paracentrale scotomen en langdurige donkeradaptatie. De symptomen omvatten parafoveale gepigmenteerde afzettingen ter hoogte van de RPE, vitelliforme afzettingen en fragmentarische paracentrale RPE-atrofie die lijkt op patroondystrofie.

Diagnostisch onderzoek

• FAF: Gespikkelde hyperautofluorescentie in de achterste pool met peripapillaire uitbreiding. Hyperfluorescerende vlekken komen overeen met vitelliforme laesies waargenomen bij klinisch onderzoek.
• Nabij-infrarood reflectie (NIR) beeldvorming: Puntsgewijze gebieden met hyperreflectie die overeenkomen met hypergepigmenteerde gebieden die bij klinisch onderzoek zijn waargenomen.
• SD-OCT: Focale nodulaire RPE-excrescenties en late RPE-atrofie met buitenste retinale verdunning.
• ERG: ff-ERG kan normaal zijn gezien de gelokaliseerde maculopathie. mf-ERG vertoont variabele milde tot matige verzwakking in kegel- en staafafafgeleide responsen.
• Perimetrie: Kan functionele tekorten aantonen variërend van verminderde foveale drempels tot grote paracentrale scotomen.

Risicofactoren

Het risico van toxiciteit met PPS neemt aanzienlijk toe bij patiënten die zijn blootgesteld aan meer dan 1500 g. De gemiddelde gerapporteerde duur van de therapie op het moment van presentatie varieerde van 15 tot 20 jaar en de gemiddelde cumulatieve dosis varieerde van 2263 tot 3375,4 g. Sommige deskundigen hebben screening aanbevolen met een eerste basisonderzoek met OCT, NIR, FAF-beeldvorming, en jaarlijkse follow-up, hoewel er geen consensusrichtlijnen zijn gepubliceerd.

MEK-remmers

MEK-remmer geïnduceerde multifocale sereuze netvliesloslatingen. Afbeelding uit Corradetti G, Violanti S, Au A, et al. Wide field retinal imaging and the detection of drug associated retinal toxicity. Int J Ret Vit 2019;5(26). Gebruik onder Creative Commons CC BY.

MEK-remmers zijn een nieuwe klasse chemotherapeutische middelen die worden gebruikt om metastatisch melanoom te behandelen door het MEK-enzym te remmen. Zij worden vaak gebruikt in combinatie met BRAF-remmers. Trametinib, cobimetinib, en binimetinib zijn momenteel door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen binnen deze klasse. De meest beschreven oculaire manifestatie geassocieerd met MEK-remmers is bilaterale multifocale sereuze netvliesloslating met ten minste één focus waarbij de fovea betrokken is. Het mechanisme wordt verondersteld te wijten te zijn aan RPE geïnduceerde disfunctie met daaropvolgende accumulatie van subretinale vloeistof.

SD-OCT is uiterst nuttig om de omvang en de plaats van de sereuze netvliesloslatingen in detail te bepalen. De vloeistofkenmerken die op SD-OCT worden waargenomen, kunnen worden omschreven als koepel, rups, golvend en splitsend. Deze kenmerken kunnen nuttig zijn om de met MEK-remmer geassocieerde sereuze loslatingen te onderscheiden van centrale sereuze chorioretinopathie (CSR). Bovendien vertonen MEK-remmer geassocieerde sereuze loslatingen geen bewijs van choroïdale afwijkingen, focale RPE-defecten, of lekkage op FAF, FA, of SD-OCT zoals zou worden verwacht bij CSR.

Het begin kan dagen tot weken na het begin van de therapie optreden. De visuele symptomen zijn doorgaans minimaal en de vloeistof verdwijnt vaak spontaan. Bij persisterende gevallen leidt het staken van de behandeling meestal tot volledige oplossing.

Vasculaire schade

Verschillende middelen kunnen toxiciteit veroorzaken door beschadiging van de retinale vasculatuur met ofwel directe verstopping van de bloedvaten door deeltjes, inductie van een hypercoagulabele toestand, of beide. Geneesmiddelen die de retinale vasculatuur beschadigen zijn alkylerende agentia (cisplatine, BCNU), talk, orale contraceptiva, intravitreale aminoglycosiden, intracamerale vancomycine, interferon, tacrolimus, gemcitabine, methamfetamine/cocaïne, ergotalkaloïden en fenylpropranolamine dat zonder recept verkrijgbaar is.

Talkretinopathie. Deze afbeelding werd oorspronkelijk gepubliceerd op de Retina Image Bank® website. Allen Chiang, MD. Talc Retinopathy. Retina Beeldbank. 2012; Beeldnummer 811. © the American Society of Retina Specialists.

Talc

Talc retinopathie komt typisch voor bij intraveneuze drugsmisbruikers die orale medicatie die talk als inerte vulstof bevat, vermalen en intraveneus injecteren. De talkdeeltjes komen terecht in de longvasculatuur en gaan uiteindelijk naar de arteriolen in het netvlies. Glinsterende kristallen in de uiteinden van de arteriolen zijn het typische verschijnsel. Er kan zich een ischemische retinopathie ontwikkelen met nonperfusie van capillairen, vorming van microaneurysma’s, wattenvlekken, veneuze lussen, en uiteindelijk neovascularisatie.

Aminoglycoside antibiotica (intravitreel)

Intravitreale injectie van aminoglycoside antibiotica is uiterst giftig voor het achterste segment. Gentamicine is de meest toxische aminoglycoside, gevolgd door tobramycine en amikacine. De fundus vertoont intraretinale bloedingen, netvliesoedeem, wattenvlekken, arteriolaire vernauwing, veneuze beading en ernstig netvliesinfarct. Pathologie toont granulocyten verstopping van de retinale vasculatuur. OCT zal acuut inwendig netvliesoedeem tonen met daaropvolgende verdunning.

Factoren die de toxiciteit kunnen verergeren zijn onder andere een intravitreale injectie met de naaldschuine kant naar de achterpool gericht en een verhoogde injectiesnelheid. Patiënten die per ongeluk zijn geïnjecteerd, moeten onmiddellijk een pars plana vitrectomie en spoeling ondergaan. Na de operatie moeten zij rechtop worden gezet om te voorkomen dat de zwaartekracht resterende medicijnmoleculen naar het achterste segment leidt.

Hemorragische occlusieve vasculitis van het netvlies na toediening van intracamerale vancomycine. © 2020 American Academy of Ophthalmology

Vancomycine (intracameraal)

Intracameraal vancomycine is gemeld dat het een hemorragische occlusieve retinale vasculitis veroorzaakt na gebruik als endophthalmitis profylaxe aan het einde van cataractchirurgie. Men denkt dat het mechanisme verband houdt met een zeldzame type IV overgevoeligheidsreactie die ongeveer een week na toediening schade aan het vasculaire endotheel veroorzaakt. Klinisch onderzoek toont intraretinale bloedingen, vasculaire occlusie en retinale ischemie. De prognose is vaak slecht, maar vroege herkenning en behandeling kan tot betere resultaten leiden. De behandeling omvat hoge doses corticosteroïden, antivirale medicatie, anti-VEGF injecties, en pars plana vitrectomie.

Interferon

Interferon wordt gebruikt bij de behandeling van verschillende maligniteiten. Systemische therapie is in verband gebracht met wattenvlekken, intraretinale bloedingen, veneuze occlusie, arteriële occlusie, CME, en ischemische optische neuropathie. Het exacte mechanisme van de toxiciteit is onbekend, maar men denkt dat het een verstoorde netvlies microcirculatie betreft. De gezichtsscherpte is gewoonlijk onaangetast als alleen wattenvlekjes en netvliesbloedingen aanwezig zijn. De veranderingen treden gewoonlijk 4-8 weken na het begin van de behandeling op en verdwijnen gewoonlijk na het staken van de behandeling. Patiënten met onderliggende aandoeningen zoals diabetes of hypertensie liepen een hoger risico op retinopathie.

Cystoïd maculair oedeem (CME)

Verschillende middelen kunnen cystoïd maculair oedeem veroorzaken, waaronder topische epinefrine, nicotinezuur, topische latanoprost, antimicrotubule middelen (paclitaxel, docetaxel), fingolimod, imatinib, glitazonen (rosiglitazon, pioglitazon), en trastuzumab. Met name de CME die met nicotinezuur en de antimicrotubuleermiddelen paclitaxel en doxetaxel worden gezien, lekken niet op FA. In de meeste gevallen verdwijnt de CME na het staken van de medicatie. In gevallen waarin de CME refractair is of het inciterende agens niet kan worden gestaakt, kunnen verschillende behandelingen voor CME worden uitgeprobeerd, waaronder topische ontstekingsremmers, subtenon of intravitreale corticosteroïden, en topische of orale koolzuuranhydraseremmers.

Kristallijne retinopathie

Zie vorige rubriek.

Tamoxifen kristallijne retinopathie. Deze afbeelding werd oorspronkelijk gepubliceerd op de Retina Image Bank® website. David Callanan, MD. Tamoxifen Toxicity. Retina Beeldbank. 2014; Beeldnummer 15791. © the American Society of Retina Specialists.

Tamoxifen

Tamoxifen is een anti-oestrogeen middel dat wordt gebruikt om bepaalde vormen van kanker te behandelen. Retinale toxiciteit bestaat uit binnenste retinale kristallijne afzettingen, maculair oedeem en punctate pigmentaire veranderingen. Corneale toxiciteit kan vortex keratopathie omvatten. De gezichtsscherpte en het kleurenzicht kunnen verminderd zijn. Aanvullende tests kunnen nuttig zijn om de diagnose te stellen en deze entiteit te onderscheiden van maculaire telangiectasia type 2, die in een vroeg stadium op tamoxifen-retinopathie kan lijken.

• OCT: hyperreflecterende punctate laesies in het binnenste netvlies met of zonder CME; in een vroeg stadium kan een foveale cyste te zien zijn die lijkt op die bij maculaire telangiëctasie type 2
• FA: late focale kleuring in macula consistent met CME
• FAF: normaal of maculaire hypofluorescentie met foveale hyperfluorescentie
• ERG: verminderde fotopische en scotopische a- en b-golf amplitudes
• EOG: kan verminderde Arden ratio vertonen

Toxiciteit manifesteert zich meestal na 2-3 jaar, hoewel dit afhankelijk is van de dagelijkse dosis. Hoge doses (60-100 mg/dag) kunnen zich al 1 jaar na het begin van de behandeling openbaren, terwijl het bij lagere doses (10-20 mg/dag) jaren kan duren voordat ze zich openbaren. Patiënten met een hoge BMI en dyslipidemie lopen een hoger risico op het ontwikkelen van tamoxifen-retinopathie.

De visuele functie en het maculaire oedeem verbeteren gewoonlijk na het staken van het geneesmiddel, hoewel de kristallijne afzettingen blijven bestaan. Aanhoudend maculair oedeem kan worden behandeld met intravitreale anti-VEGF-therapie, intravitreale corticosteroïden, of orale koolzuuranhydraseremmers.

Canthaxanthine kristallijne retinopathie. Deze afbeelding werd oorspronkelijk gepubliceerd op de Retina Image Bank® website. Alex P. Hunyor, MD. Canthaxanthine maculopathie RE. Retina Beeldbank. 2013; Beeldnummer 3347. © the American Society of Retina Specialists.

Canthaxanthine

Canthaxanthine is een natuurlijk voorkomend carotenoïde dat kan worden gebruikt als kleurstof in levensmiddelen, behandeling voor vitiligo/fotogevoeligheidsstoornissen, en looimiddel. Bij hoge doses (totale dosis >19 g gedurende 2 jaar) is een ringvormige afzetting van oppervlakkige geeloranje kristallen beschreven. Hoewel de kristallen klinisch alleen in het achterste segment worden waargenomen, heeft histopathologie de kristallen in het gehele binnenste netvlies en het ciliaire lichaam aangetoond. De meeste patiënten zijn asymptomatisch en hebben een normale FA. Wanneer de behandeling wordt gestaakt, kunnen de kristallen in de loop van 20 jaar langzaam verdwijnen.

Methoxyfluraan

Methoxyfluraan is een inhalatie-anestheticum. Bij langdurig gebruik kunnen calciumoxalaatkristallen zich afzetten in de nieren en andere weefsels. Deze geelwitte punctaatkristallen worden aangetroffen in de achterpool en periarteriaal. Histologisch worden ze aangetroffen in het binnenste netvlies en de RPE.

Checkpointremmers

Checkpointremmers zijn een gerichte vorm van immunotherapie tegen kanker, gericht op het activeren van het immuunsysteem tegen kankercellen. Ze omvatten momenteel ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, atezolizumab, avelumab, durvalumab. De meeste oculaire bijwerkingen houden verband met geïnduceerde auto-immuunreacties. De meest voorkomende oculaire bijwerkingen zijn droog-ogensyndroom en myasthenia gravis-achtige oculaire myopathie. In het posterieure segment is de meest voorkomende manifestatie uveïtis, typisch anterieur met of zonder CME hoewel posterieure uveïtis, panuveïtis, retinale vasculitis, sereuze netvliesloslatingen en andere ook zijn beschreven. De behandeling kan een plaatselijke, lokale of systemische corticosteroïdtherapie omvatten, afhankelijk van de ernst van de ontsteking. De patiënt moet in nauw overleg met een oncoloog worden behandeld.

BRAF-remmers

BRAF-remmers zijn kleine molecuulremmers die gericht zijn tegen het BRAF-eiwit en worden gebruikt bij de behandeling van uitgezaaide cutane melanomen. Zij kunnen worden gebruikt in combinatie met MEK-remmers. De meest gemelde bijwerking is een anterieure uveïtis, hoewel ook panuveïtis en Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)-achtige uveïtis zijn gemeld. De behandeling van de ontsteking omvat plaatselijke, lokale of systemische corticosteroïden. Als het gezichtsverlies ernstig en oncontroleerbaar is, kan het geneesmiddel worden gestopt.

Rifabutine hypopyon uveïtis. Afbeelding uit Smith WM, Reddy MG, Hutcheson KA, et al. Rifabutin-associated hypopyon uveitis and retinal vasculitis with a history of acute myeloid leukemia. J Ophthal Inflammation Infect 2012;2:149-152. Gebruik onder Creative Commons CC BY.

Rifabutine

Rifabutine wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van gedissemineerde Mycobacterium avium-complex-infectie. Een minderheid van de patiënten die met hogere doses (300 tot >450 mg/dag) worden behandeld, kan 2 weken tot 14 maanden na het begin van de behandeling uveïtis ontwikkelen. De uveïtis is meestal bilateraal, anterieur, en kan een hypopyon veroorzaken, wat een infectieuze endophthalmitis simuleert. Systemische fluconazol, claritromycine en proteaseremmers kunnen de toxiciteit versterken door hun remming van het rifabutinemetabolisme via het CYP450-systeem. De behandeling kan bestaan uit corticosteroïden, aanpassing van de dosis of stopzetting van de behandeling.

Cidofovir

Cidofovir is een nucleotide-analoog dat virale DNA-polymerase remt en wordt gebruikt bij de behandeling van CMV-retinitis. Intraveneus en intravitreaal cidofovir zijn in verband gebracht met anterieure uveïtis, hypotonie en gezichtsverlies. Patiënten met lage CD4-tellingen en hogere niveaus van viremie bij antiretrovirale therapie lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van cidofovir-geassocieerde uveïtis. Het is ook in verband gebracht met een verhoogd risico van immuunherstellende uveïtis. De behandeling is gericht op het beheersen van de ontsteking en het voorkomen van hypotonie, met inbegrip van lokale corticosteroïden, cycloplegica, ibopamine, en oraal probenecid.

Sulfa-derivaten

Sulfa-derivaten kunnen een idiosyncratische reactie veroorzaken met zwelling van het ciliaire lichaam, choroïdale effusie, of beide met daaropvolgende anterieure beweging van het lens-iris diafragma en als gevolg daarvan myopie en netvliesplooien. Netvliesplooien worden meestal gezien bij jonge patiënten. De symptomen verdwijnen gewoonlijk na het staken van de initiërende medicatie. Geneesmiddelen in deze klasse zijn onder meer sulfa-antibiotica, acetazolamide, chloortalidon, disothiazide, ethoxyzolamide, hydrochloorthiazide, metronidazol, sulfonamide, topiramaat en triamtereen.

Alkylnitrieten

Poppers-maculopathie. Afbeelding uit Borrelli E, Sacconi R, Querques G. Man van middelbare leeftijd met verlies van foveale fotoreceptoren. JAMA Ophthalmol. 2019;137(11):1325-1326. Gebruik onder de CC-BY Licentie Toestemming.

Alkylnitrieten zijn een groep vluchtige inhalatiemiddelen van misbruik die in de volksmond bekend staan als “poppers”. In de meeste gevallen gaat het om de verbinding isopropylnitriet. Toxiciteit wordt verondersteld het gevolg te zijn van het vrijkomen van massaal stikstofmonoxide dat schade aan de fotoreceptoren veroorzaakt.

Patiënten kunnen zich presenteren met verminderde centrale gezichtsscherpte, centraal scotoma, metamorfopsie en fosfenen met het klinisch onderzoek variërend van normaal tot gele foveale laesies. SD-OCT is uiterst nuttig bij de diagnose en kan subfoveale beschadiging aantonen, variërend van IS/OS junctieverstoring tot vitelliform-achtige laesies tot IS/OS microgatdefect. Het uitzicht kan vergelijkbaar zijn met dat van beschadiging door licht. Gedeeltelijke en soms volledige oplossing van de schade is mogelijk na het staken van het drugsmisbruik.

ALK-remmers

ALK-remmers zijn een nieuwe vorm van chemotherapie die het ALK-enzym remmen dat wordt aangetroffen in niet-kleincellig longcarcinoom. Zij omvatten crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib. Uit vroege klinische onderzoeksgegevens bleek dat de meest voorkomende bijwerking een verminderde licht-donkeradaptatie was met visuele verschijnselen die verbeterden naarmate de therapie langer duurde.

Aanvullende bronnen

• The National Registry of Drug-Induced Ocular Side Effects
• Ryan’s Retina, 7e editie.

1. Ramsey MS, Fine BS. Chloroquine toxiciteit in het menselijk oog. Histopathologische waarnemingen door elektronenmicroscopie. Amerikaans tijdschrift voor oogheelkunde. 1972;73(2):229-235.
2. Xu C, Zhu L, Chan T, et al. Chloroquine and Hydroxychloroquine Are Novel Inhibitors of Human Organic Anion Transporting Polypeptide 1A2. J Pharm Sci. 2016;105(2):884-890.
3. Ehrenfeld M, Nesher R, Merin S. Delayed-onset chloroquine retinopathy. Het Britse tijdschrift voor oogheelkunde. 1986;70(4):281-283.
4. Mahon GJ, Anderson HR, Gardiner TA. Chloroquine causes lysosomal dysfunction in neural retina and implications for retinopathy. Curr Eye Res. 2003;28:277-284.
5. Ivanina TA, Zueva MV, Lebedeva MN, Bogoslovsky AI, Bunin AJ. Ultrastructurele veranderingen in rat en kat retina en pigment epithelium geïnduceerd door chloroquine. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1983;220(1):32-38.
6. Rosenthal AR, Kolb H, Bergsma D, Huxsoll D, Hopkins JL. Chloroquine retinopathy in the rhesus monkey. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1978;17(12):1158-1175.
7. 7.0 7.1 Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy, Revised 2016. The Ophthalmic News and Education Network, American Academy of Ophthalmology. https://www.aao.org/clinical-statement/revised-recommendations-on-screening-chloroquine-h. Accessed December 17, 2018.
8. Wetterholm DH, Winter FC. Histopathologie van chloroquine retinale toxiciteit. Arch Ophthalmol. 1964;71:82-87.
9. Ramsey MS, Fine BS. Chloroquine toxiciteit in het menselijk oog. Histopathologische waarnemingen door elektronenmicroscopie. Amerikaans tijdschrift voor oogheelkunde. 1972;73(2):229-235.
10. Melles RB, Marmor MF. The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy. JAMA Ophthalmol. 2014;132(12):1453-1460.
11. Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy, Revised 2016. The Ophthalmic News and Education Network, American Academy of Ophthalmology. https://www.aao.org/clinical-statement/revised-recommendations-on-screening-chloroquine-h. Accessed December 17, 2018.
12. Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy, Revised 2016. The Ophthalmic News and Education Network, American Academy of Ophthalmology. https://www.aao.org/clinical-statement/revised-recommendations-on-screening-chloroquine-h. Accessed December 17, 2018.
13. Bonting SL, Caravaggio LL, Canady MR. Studies over natrium-kalium-geactiveerde adenosine trifosfatase. X Occurrence in retinal rods and relation to rhodopsin Exp Eye Res. 1964;3 SRC – GoogleScholar:47-56.
14. Cerletti A, Taeschler M, Weidmann H. Pharmacologic studies on the structure-activity relationship of hydroxyindole alkylamines. Vooruitgangen in de farmacologie. 1968;6(Pt B):233-246.
15. Miller FS, Bunt-Milam AH, Kalina RE. Clinical-ultrastructural study of thioridazine retinopathy. Ophthalmology. 1982;89(12):1478-1488.
16. Wang D, Au A, Gunnemann F, et al. Pentosan-geassocieerde maculopathie: prevalentie, screeningsrichtlijnen, en spectrum van bevindingen op basis van prospectieve multimodale analyse. Can J Ophthalmol. 2020
17. Hanif AM, Armenti ST, Taylor SC, et al. Phenotypic Spectrum of Pentosan Polysulfate Sodium-Associated Maculopathy: A Multicenter Study. JAMA Ophthalmol. 2019.
18. Hadad A, Helmy O, Leeman S, Schaal S. A Novel Multimethod Image Analysis to Quantify Pentosan Polysulfate Sodium Retinal Toxicity. Ophthalmology. 2019.
19. Francis JH, Habib LA, Abramson DH, et al. Clinical and Morphologic Characteristics of MEK Inhibitor-Associated Retinopathy: Verschillen met Centraal Serieuze Chorioretinopathie. Ophthalmology. 2017;124(12):1788-1798.
20. AtLee WE. Talk- en maïszetmeelemboli in ogen van drugsmisbruikers. JAMA. 1972;219(1):49-51.
21. Peyman GA, Vastine DW, Crouch ER. Clinical use of intravitreal antibiotics to treat bacterial endophthalmitis. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 1974;78:862-875.
22. Zachary IG, Forster RK. Experimental intravitreal gentamicin. American journal of ophthalmology. 1976;82(4):604-611.
23. Witkin AJ, Chang DF, Jumper JM, et al. Vancomycin-Associated Hemorrhagic Occlusive Retinal Vasculitis: Clinical Characteristics of 36 Eyes. Ophthalmology. 2017;124(5):583-595.
24. Raza A, Mittal S, Sood GK. Interferon-geassocieerde retinopathie tijdens de behandeling van chronische hepatitis C: een systematische review. J Viral Hepat. 2013;20(9):593-599.
25. Kim HA, Lee S, Eah KS, Yoon YH. Prevalentie en risicofactoren van Tamoxifen Retinopathie. Ophthalmology. 2019.
26. Lonn LI. Canthaxanthine retinopathie. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960). 1987;105(11):1590-1591.
27. Novak MA, Roth AS, Levine MR. Calciumoxalaat retinopathy associated with methoxyflurane abuse. Retina (Philadelphia, Pa). 1988;8(4):230-236.
28. Dalvin LA, Shields CL, Orloff M, Sato T, Shields JA. CHECKPOINT INHIBITOR IMMUNE THERAPY: Systemic Indications and Ophthalmic Side Effects. Retina. 2018;38(6):1063-1078.
29. Venkat AG, Arepalli S, Sharma S, et al. Local therapy for cancer therapy-associated uveitis: a case series and review of the literature. Br J Ophthalmol. 2019.
30. Saha N, Bansal S, Bishop F, McWhinney P. Bilaterale hypopyon en vitritis geassocieerd met rifabutine therapie bij een immunocompetente patiënt die itraconazol gebruikt. Eye (Londen, Engeland). 2009;23(6):1481.
31. Lin HC, Lu PL, Chang CH. Uveitis associated with simultaneous administration of rifabutin and lopinavir/ritonavir (Kaletra). In: Eye (Lond). Vol 21. England2007:1540-1541.
32. Tacconelli E, Tumbarello M, Rabagliati R, et al. Correlation between cidofovir-associated uveitis and failing immunorestoration during HAART. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003;22(2):114-117.
33. Wang L, Damji KF, Chialant D, Hodge WG. Hypotonie na intraveneuze cidofovir therapie voor de behandeling van cytomegalovirus retinitis. Canadees tijdschrift voor oogheelkunde Journal canadien d’ophtalmologie. 2002;37(7):419-422.
34. Ryan EH, Jr., Jampol LM. Drug-induced acute voorbijgaande myopie met netvliesplooien. Retina. 1986;6(4):220-223.
35. Gruener AM, Jeffries MA, El Housseini Z, Whitefield L. Poppers maculopathy. Lancet. 2014;384(9954):1606.
36. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010;363(18):1693-1703.