Deze klinische studie wordt uitgevoerd in het Odense University Hospital in Odense, Denemarken. De studie begon in 2006 en loopt nog. Goedkeuring is verleend door de regionale ethische commissie voor de provincies Funen en Vejle, Denemarken, goedkeuringsnummer #VF 20060002, en geïnformeerde toestemming is verkregen van alle deelnemers.

Studiepopulatie

Driehonderd opeenvolgende patiënten met een episode van vermoedelijk niet-cardiale acute pijn op de borst worden gerekruteerd onder patiënten die zijn ontslagen uit een acute pijn op de borst kliniek gelegen op een grote gespecialiseerde cardiologische afdeling. Alle patiënten ondergingen een gestandaardiseerd evaluatieprogramma op de pijn op de borst kliniek, waarbij elke duidelijke en significante cardiale of niet-cardiale ziekte, inclusief acuut coronair syndroom, werd uitgesloten. Na ontslag uit de borstpijnkliniek worden alle patiëntendossiers gescreend op de inclusie- en exclusiecriteria voor de huidige studie, en potentiële deelnemers worden persoonlijk of telefonisch benaderd en uitgenodigd om deel te nemen.

Inclusie/exclusiecriteria

De inclusie- en exclusiecriteria worden gepresenteerd in tabel 1.

Het aantal personen dat van het onderzoek wordt uitgesloten, wordt bijgehouden, evenals het aantal personen dat voor inclusie in aanmerking komt en ervoor kiest niet deel te nemen.

Baseline metingen

Begunstigden worden binnen zeven dagen na opname bij de baseline beoordeeld. Eerst vullen zij een vragenlijst in met informatie over pijn, algemene gezondheid, beroep, opleiding, lichamelijke en levensstijlfactoren, verwachting van het resultaat van de behandeling, en uitgangswaarden voor de uitkomstmaten.

Daarna worden de deelnemers onderzocht met behulp van een gestandaardiseerd en eerder gevalideerd studieprotocol. Het onderzoeksprotocol bestaat uit drie delen:

1) Een semi-gestructureerd interview met inbegrip van pijnkenmerken (frequentie, duur, lokalisatie, uitlokkende en verlichtende factoren), symptomen van de longen en het maag-darmstelsel, medische voorgeschiedenis, lengte en gewicht, en risicofactoren voor ischemische hartziekte. Verder worden de patiënten ingedeeld in drie typen pijn op de borst: typische angina, atypische angina, of niet-cardiale pijn op de borst overeenkomstig Deense en internationale richtlijnen. De patiënten worden ook ingedeeld in een van de vier klassen van ernst volgens de criteria van de Canadian Cardiovascular Society (CCS) . De cardiovasculaire prestaties worden gegradeerd volgens de New York Heart Association (NYHA).

2) Een algemeen gezondheidsonderzoek met inbegrip van bloeddruk en pols, stethoscopie van hart en longen, palpatie van de buik, auscultatie van de hals, klinische tekenen van linker ventrikel falen, neurologisch onderzoek van de bovenste en onderste ledematen in termen van reflexen, gevoeligheid voor aanraking, spierkracht, en een orthopedisch onderzoek van de nek en schouder gewrichten om zenuwwortel compressie syndromen uit te sluiten.

3) Een specifiek manueel onderzoek van de spieren en gewrichten van de hals, de borstwervelkolom en de borstkas, inclusief actieve bewegingsuitslag, manuele palpatie voor spiertendens op 14 punten van de voorste borstwand, palpatie voor segmentale paraspinale spiertendens, bewegingspalpatie voor gewrichtsspelingsbeperking van de borstwervelkolom (Th1-8), en eindspelingsbeperking van de hals- en borstwervelkolom .

Het onderzoeksprogramma samen met de gedetailleerde anamnese zal worden toegepast door een chiropractor om een diagnose te stellen van pijn van het bewegingsapparaat, CTA, volgens de eerder vastgestelde criteria .

De tijdlijn en het overzicht van gegevensverzameling wordt getoond in figuur 1 (aangepast van Perera et al. (2007)). De tijdlijn is verticaal weergegeven, en de toewijzing van deelnemers aan studiegroepen horizontaal.

MPS

Om de populatie op ischemische hartziekten te evalueren, ondergaan alle patiënten binnen twee tot vier weken na de uitgangsevaluatie een MPS. Met behulp van radionucliden wordt de myocardperfusie beoordeeld om de aanwezigheid van regionale gebieden met verminderde bloedstroom ten gevolge van coronaire hartziekte vast te stellen. De gedetailleerde procedures voor MPS worden beschreven in aanhangsel 1. MPS zal ook worden gebruikt om de musculoskeletale diagnose te vergelijken en indirect te valideren.

RCT

Alle CTA positieve patiënten (naar schatting 120 van de aanvankelijke 300 patiënten) zullen in de RCT worden opgenomen. Het doel van dit deel van de studie is het vaststellen van de effectiviteit van chiropractische behandeling inclusief spinale manipulatie versus advies om zelfmanagement te bevorderen. Deelnemers komen alleen in aanmerking voor inclusie in de RCT als zij CTA positief zijn en de onderzoekende clinicus besluit dat manipulatie de geschikte behandeling zou kunnen zijn. Patiënten bij wie manipulatie niet geïndiceerd wordt geacht, zullen niet in de RCT worden opgenomen.

Randomisatie

De randomisatievolgorde met een 1:1 toewijzingsratio werd met de computer gegenereerd door een onderzoeker die niet bij het project betrokken was. Er zijn opeenvolgende genummerde verzegelde ondoorzichtige enveloppen met de behandelingstoewijzing voor elke patiënt gemaakt en in aanmerking komende deelnemers trekken een envelop. De enveloppen zijn gerangschikt in blokken met verschillende blokgroottes. De onderzoekende clinicus beheert de overhandiging van de envelop aan de deelnemer, maar is gemaskeerd voor de behandelingstoewijzing bij het bepalen van de geschiktheid voor randomisatie.

Behandelingen

Deelnemers zullen worden gerandomiseerd om een van de twee behandelingen te ontvangen: Een cursus chiropractische behandeling inclusief spinale manipulatie (therapiegroep) of advies ter bevordering van zelfmanagement (adviesgroep).

Therapiegroep

Deelnemers in de therapiegroep zullen worden toegewezen aan een chiropractor in hun lokale gemeenschap. De deelnemende chiropractoren hebben een universitair chiropractisch diploma en ten minste vijf jaar klinische ervaring. Elke chiropractor kiest een individuele behandelingsstrategie gebaseerd op een combinatie van hun bevindingen, de geschiedenis van de patiënt, en pragmatische, routine praktijk. De behandeling zal worden aangepast aan de leeftijd en lichamelijke conditie van elke patiënt. De behandeling moet echter manipulatie met hoge snelheid en lage amplitude omvatten, gericht op de thoracale en/of cervicale wervelkolom, in combinatie met een van de volgende technieken: gewrichtsmobilisatie, zachte weefseltechnieken, rekoefeningen, stabiliserende of versterkende oefeningen, warmte- of koudebehandeling, en advies. Het protocol voorziet in maximaal tien behandelingssessies van ongeveer 20 minuten, 1-3 keer per week gedurende vier weken, of totdat de patiënt pijnvrij is als dit binnen minder dan vier weken gebeurt. Het type manipulatietechniek wordt niet gestandaardiseerd, en de behandelende chiropractor kan de lumbale wervelkolom manipuleren als hij/zij dat bepaalt. De chiropractoren registreren de soorten behandeling die bij alle sessies worden uitgevoerd.

Adviesgroep

Advies wordt gegeven in een ongeveer 15 minuten durende sessie na de baseline beoordeling, en is gericht op het bevorderen van zelfmanagement. De deelnemers wordt verteld dat hun pijn op de borst over het algemeen een goedaardig, zelfbeperkend beloop heeft. De deelnemers krijgen individuele instructies met betrekking tot hun houding en twee of drie oefeningen om de rekbaarheid van de ruggengraat of de spieren te verbeteren, gebaseerd op klinische evaluatie. Zij krijgen het advies om bij ernstige of onbekende pijn op de borst medische hulp in te roepen voor herbeoordeling (huisarts, polikliniek voor pijn op de borst of spoedeisende hulp). Verder wordt de adviesgroep gevraagd om de volgende vier weken geen manuele behandeling te zoeken.

Uitkomstmaten

De uitkomsten worden gemeten met zelfrapportagevragenlijsten die worden verzameld op baseline, na vier weken (alleen CTA-positieve patiënten), en na drie en 12 maanden (alle patiënten) (zie figuur 1).

Primaire uitkomstmaten in de RCT

Deelnemers wordt gevraagd hun ergste niveau van pijn op de borst gedurende de laatste week te beoordelen met behulp van een ordinale 11-punts boxschaal (0 = geen pijn, 10 = de ergst mogelijke pijn). Verbetering in pijn op de borst wordt door de deelnemers beoordeeld op een 7-punts ordinale schaal met antwoorden variërend van “veel erger” tot “veel beter”.

Secundaire uitkomstmaten

– Ordinale 11-punts boxschalen (0 = geen pijn, 10 = de ergst mogelijke pijn) zullen worden gebruikt om pijn op de borst “nu” te beoordelen (d.w.z. op de dag van het onderzoek/invullen van de vragenlijst) samen met de volgende soorten pijn gedurende de afgelopen week: “ergste” en “gemiddelde” pijn op de borst, “gemiddelde” pijn in de borstwervelkolom, “gemiddelde” pijn in de nekwervelkolom, “gemiddelde” pijn in de schouder en arm.

– Verbetering van de pijn op de borst en de algemene gezondheid wordt door de deelnemers beoordeeld met behulp van een ordinale 7-puntsschaal met gebruikmaking van de categorieën: “veel slechter”, “slechter”, “een beetje slechter”, “geen verandering”, “een beetje beter”, “beter”, en “veel beter”.

– De algemene gezondheidsstatus wordt gemeten met de Medical Outcomes Study Short Form 36-item Health Survey (SF-36) . De SF-36 bestaat uit 36 items die kunnen worden gecombineerd tot acht multi-item samenvattende scores: lichamelijk functioneren, vitaliteit, lichamelijke pijn, geestelijke gezondheid, sociaal functioneren, rolbeperking als gevolg van lichamelijke gezondheid en als gevolg van emotionele problemen, en algemene gezondheidsperceptie, plus één item dat een verandering in gezondheid over het afgelopen jaar beoordeelt.

– De Patiënt Specifieke Functionele Schaal is ontwikkeld om functionele beperkingen in een verscheidenheid van klinische presentaties te beoordelen. Deelnemers wordt gevraagd om drie belangrijke activiteiten aan te geven waarmee zij problemen hebben of die zij niet kunnen uitvoeren als gevolg van hun probleem. Naast het specificeren van de activiteiten zal de deelnemers worden gevraagd om op een ordinale 11-punts schaal de huidige moeilijkheidsgraad van elke activiteit aan te geven.

– Als surrogaat voor de beoordeling van pijn en kwaliteit van leven, zullen we gebruik maken van de indicatoren “aantal bezoeken aan huisarts”, “aantal ziekenhuisopnames”, en “hoeveelheid voorgeschreven medicijnen”. De gegevens zullen worden verkregen uit de uitgebreide nationale Deense centrale registers. Niet-voorgeschreven medicatiegebruik voor pijn op de borst wordt gemeten met zelfrapportage vragenlijsten op 12 en 52 weken.

– Informatie over ongewenste voorvallen en bijwerkingen zal worden verzameld voor de therapiegroep door de behandelend chiropractor voor en na elke behandelsessie.

Voorspellers van uitkomsten

– Vóór aanvang van de behandeling wordt patiënten gevraagd hun verwachting ten aanzien van de voordelen van de behandeling in te schatten op een 5-puntsschaal, met antwoorden variërend van “veel slechter worden” tot “veel beter worden”.

– De Brief Illness Perception Questionnaire (B-IPQ) beoordeelt de ziekteperceptie door patiënten te vragen naar hun eigen overtuiging over hun aandoening. De B-IPQ bestaat uit acht items die gecombineerd kunnen worden tot vijf cognitieve componenten: Identiteit, oorzaak, tijdslijn, gevolgen en genezing/controle. Deze componenten vormen samen de perceptie die de patiënt heeft van zijn ziekte. Alle acht items worden gemeten met ordinale 11-punts boxschalen.

Gezondheidskosten/Kost-effectiviteitsanalyse

Directe kosten voor gezondheidszorg, directe kosten voor niet-gezondheidszorg en indirecte kosten worden in de economische evaluatie gebruikt als indicator van kosteneffectiviteit. Kostengegevens worden verzameld via zelfrapportagevragenlijsten van patiënten na 12 en 52 weken. De directe kosten voor elke patiënt vertegenwoordigen de geaggregeerde kosten voor gezondheidszorg gerelateerd aan pijn op de borst gedurende één jaar, gebaseerd op het gebruik en de geschatte kosten. Het gebruik van gezondheidszorg (binnen en buiten de studie) wordt gemeten met gestandaardiseerde behandelingsformulieren van de clinicus (elk chiropractisch bezoek, weken 1-4), en door de patiënt beoordeelde zelfrapportagevragenlijsten (basislijn en weken 12 en 52). Directe kosten voor gezondheidszorg omvatten kosten in verband met studiebehandeling, gebruik van zorgverleners buiten de studie, medicatiegebruik, en ziekenhuisopnames voor pijn op de borst. Indirecte kosten van productiviteitsverlies worden gemeten door zelfrapportage door de patiënt (weken 12 en 52) met behulp van vragen die het verlies of de impact meten van werk- of activiteitendagen als gevolg van pijn op de borst. De EuroQol 5D (gewijzigde versie) , een multi-attribuut, door de patiënt zelf gerapporteerde nutsschaal die vijf dimensies meet (mobiliteit, zelfzorg, gebruikelijke activiteiten, pijn/ongemak, en angst/depressie), wordt gebruikt als de kosten-utiliteitsindex. Deze wordt gemeten op baseline en weken 4, 12, en 52.

Gegevensanalyses

Diagnostische studie

Alle items van het onderzoeksprotocol zullen worden vergeleken tussen CTA-positieve en CTA-negatieve patiënten. Om het belang van een enkele variabele in het besluitvormingsproces aan te tonen, zullen de variabelen zowel binnen alle geïncludeerde patiënten als in subgroepen worden vergeleken. Met behulp van de Classification and Regression Trees (CART) methode zal het besluitvormingsproces vervolgens worden gereconstrueerd in een beslisboom voor het voorspellen van continue afhankelijke variabelen (regressie) en categorische voorspellende variabelen (classificatie). De beslisboom zal vergeleken worden met het gereconstrueerde beslissingsproces uit de Christensen studie met chronische pijn op de borst patiënten. De overeenkomst tussen de oude en de nieuwe beslissingsboom zal worden geanalyseerd. Verder zal de proportie CTA positieve patiënten binnen de groep patiënten met normale MPS worden vergeleken met de proportie in de groep patiënten met abnormale MPS.

Randomized controlled trial

De omvang van de onderzoekssteekproef werd geschat aan de hand van gegevens uit de studie van Christensen e.a. . In deze studie werden patiënten opgenomen met vermoedelijk chronische stabiele angina pectoris. De verbetering van de pijn op de borst gedurende de laatste twee weken werd beoordeeld met behulp van een ordinale 5-punts boxschaal. Op basis van deze resultaten levert een steekproef van 120 patiënten 81% power op om een verschuiving in de verdeling van de verbetering van de pijn op de borst van 0%/5%/25%/45%/25% naar 1%/10%/40%/9% te detecteren, hetgeen overeenkomt met de bevindingen in de studie van Christensen et al. De twee studies zijn niet vergelijkbaar wat betreft patiëntkenmerken (chronische versus acute pijn op de borst), beoordelingsschalen (5-punts boxschaal versus 7-punts boxschaal) of beoordelingsperiode (twee weken versus één week). Niettemin werd een steekproefgrootte van 120 patiënten voldoende geacht.

De uitgangsscores van de demografische gegevens van de patiënten (bv. leeftijd, geslacht, duur en voorgeschiedenis van de klachten), de primaire en secundaire uitkomsten zullen worden gebruikt om de twee interventiegroepen te vergelijken. Verschillen tussen baseline en follow up metingen zullen worden berekend en vergeleken. Zo nodig zal met behulp van een analyse van covariantie (ANCOVA) worden gecorrigeerd voor basislijnvariabelen. Een bevestigende, secundaire analyse met gebruikmaking van de multivariate analyse van covariantie bij herhaalde maatregelen (MANCOVA) zal worden gebruikt als een algemene test voor verschillen tussen groepen. Deze zal zowel de primaire als de secundaire door de patiënt beoordeelde uitkomsten omvatten. De statistische analyse zal worden uitgevoerd op basis van het intention-to-treat principe, d.w.z. dat patiënten zullen worden geanalyseerd in de behandelingsgroep waaraan zij willekeurig zijn toegewezen. Ten slotte zullen, op basis van een voorafgaande definitie van succes, aantallen worden berekend die nodig zijn om te behandelen. Uitkomsten van door de patiënt beoordeelde verbetering zullen worden gedichotomiseerd en succes zal worden gedefinieerd als patiënten die “beter” of “veel beter” beoordelen.

Kost-effectiviteitsanalyse

Een kostenvergelijking van de therapie- en de adviesgroep zal worden uitgevoerd met behulp van gegevens over directe en indirecte kosten. De kostenverschillen tussen de groepen zullen worden geschat met behulp van regressieanalyse waarbij alle kosten van pijn op de borst in een jaar worden gerelateerd aan de behandeling. Een kosteneffectiviteitsanalyse, met gebruik van een gemengd model lineaire regressieanalyse, zal worden uitgevoerd om de interventies te vergelijken, met gebruik van door de patiënt beoordeelde pijn als de effectieve maat. Ten slotte zal een kosten-batenanalyse worden uitgevoerd om de interventies te vergelijken met behulp van de EuroQol 5-D.