Abstract
Achtergrond. Mucopolysaccharide polysulfaat (MPS) wordt al meer dan 50 jaar in de geneeskunde gebruikt als ontstekingsremmer en antitrombotisch middel. Zijn chemische structuur maakt een aanzienlijke waterstofbinding met aangrenzende watermoleculen mogelijk, wat op doeltreffende wijze leidt tot hydratatie van het omringende weefsel. Bovendien stimuleert het de synthese van endogeen hyaluronaat, waardoor het waterbindend vermogen en de visco-elasticiteit van de huid toenemen. Doelstelling. Onderzoeken van de doeltreffendheid van 0,1% MPS op de hydratatie en elasticiteit van de menselijke huid. Methoden. Het eerste deel van deze studie was een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studie waaraan 60 vrouwelijke vrijwilligers deelnamen in de leeftijd van 30-45 jaar met een droge huid, vastgesteld met de Corneometer CM 825. De vrijwilligers werden behandeld met 0,1% MPS of een controleproduct. Alle proefpersonen werd gevraagd tweemaal daags 1 g crème op hun gezicht aan te brengen gedurende een totale periode van 4 weken. De hydratatie en elasticiteit van de huid werden op de basislijn en in week 4 gemeten met de Corneometer CM 825 en de Cutometer MPA 580, respectievelijk op het voorhoofd en op beide wangen. Het tweede deel van deze studie richtte zich op de werkzaamheid van 0,1% MPS op de huidhydratatie na eenmalige toepassing. Voor het onderzoek werden 20 vrouwelijke vrijwilligers van 30-45 jaar met een droge huid, zoals gedefinieerd door de Corneometer CM 825, gerekruteerd. Alle proefpersonen werd gevraagd 2 g 0,1% MPS crème aan te brengen op een geheel willekeurig gekozen onderarm. De hydratatie van de huid in het midden van beide onderarmen werd gemeten op het beginpunt, onmiddellijk na het aanbrengen, en om het uur na het aanbrengen gedurende een periode van 10 uur. Resultaten. 57 proefpersonen (28 in de voertuigcontrolegroep, 29 in de MPS) voltooiden het behandelingsprotocol. De basislijn huidhydratatie van beide groepen was niet significant verschillend (). Hower, was er een statistisch significant verschil in huidhydratatie op 4 weken tussen MPS en placebo groep (). De huidelasticiteit was significant verbeterd op week 4 in beide groepen (voertuig-controle, , en MPS, ). Er werd echter geen significant verschil in huidelasticiteit tussen MPS en de voertuig-controlegroep vastgesteld (). Ten slotte was er een statistisch significante verbetering van de hydratatie van de huid na één enkele toepassing (). Deze verbetering bleef 10 uur lang behouden. Conclusies. MPS zorgde voor verbetering van de huidhydratatie, maar niet van de huidelasticiteit bij vrouwen met een droge huid, vergeleken met de voertuigcontrole. En MPS verbeterde de huidhydratatie gedurende ten minste 10 uur na eenmalige toepassing.
1. Inleiding
Karakteristieken van huidveroudering zijn atrofie van de dermis door verlies van collageen, degeneratie van het elastische vezelnetwerk, en verlies van hydratatie van de epidermis. De ernst van de droge huid neemt toe met het ouder worden. Bovendien wordt droge huid of xerose geassocieerd met leeftijdsonafhankelijke moleculaire veranderingen, waaronder epidermale expressie van basale en differentiatiegerelateerde keratinen, alsmede voortijdige expressie van het verhoornde omhullingseiwit, involucrin .
Mucopolysaccharide polysulfaat (MPS), een natuurlijk voorkomende organoheparinoïde verbinding, wordt al meer dan 50 jaar in de geneeskunde gebruikt als ontstekingsremmend en antitrombotisch middel voor de behandeling van talrijke aandoeningen, waaronder osteoartritis, tromboflebitis, en voor trombo-embolie profylaxe . De huidpermeabiliteit van MPS is aangetoond door het bereiken van therapeutische systemische effecten, waaronder preventie en behandeling van lokale symptomen geassocieerd met perifere vasculaire aandoeningen, na topische toediening.
Structureel gezien bestaan MPSs uit lange onvertakte polysacchariden met zich herhalende disaccharide-eenheden. De chemische structuur maakt een aanzienlijke waterstofbinding met aangrenzende watermoleculen mogelijk, wat door de waterretentie-eigenschap effectief tot hydratatie van het omringende weefsel leidt. Bovendien is aangetoond dat MPS de hydratatie verhoogt door de endogene hyaluronaatsynthese te stimuleren, wat leidt tot een toename van het waterbindend vermogen en de visco-elasticiteit van de huid. MPS kan vroegtijdige veroudering tegengaan door het remmen van huidafbrekende enzymen, waaronder elastase en hyaluronidase, en het verhogen van RNA niveaus van belangrijke extracellulaire matrix moleculen, waaronder glycosaminoglycanen en proteoglycanen.
Het doel van deze studie was om kwantitatief de werkzaamheid van 0.1% MPS op de hydratatie en elasticiteit van de menselijke huid.
2. Materiaal en Methoden
We voerden een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studie uit om te bepalen of er een meetbaar klinisch effect op de hydratatie en/of elasticiteit van de huid werd bereikt na het aanbrengen van een 0,1% MPS-bevattende crème (Hirudoid milde crème, OLIC (Thailand), Ltd., Thailand). Deze studie bestond uit 2 delen.
Het eerste deel was bedoeld om de werkzaamheid van 0,1% MPS op de hydratatie en elasticiteit van de menselijke huid te bestuderen. Voor dit deel van de studie werden 60 Thaise vrouwen tussen 30 en 45 jaar gerekruteerd. Deelneemsters werden geselecteerd uit personen die reageerden op een geplaatste aankondiging in het academisch ziekenhuis dat verbonden is aan dit onderzoek. De respondenten werden geselecteerd om deel te nemen indien zij voldeden aan de volgende criteria: een niet aangetaste gezichtshuid, zoals bevestigd door de onderzoekers; een droge huidconditie, gedefinieerd door de corneometer CM825 (Courage-Khazaka, Koln, Duitsland) meting van 60 of minder; instemmen met een “uitwasperiode” van één maand waarin geen actuele medische behandeling op het gezicht mocht worden toegepast en geen systemische behandeling waarvan bekend is dat die de huid beïnvloedt, mocht worden genomen; instemmen met het volledige studieprotocol. Uitsluitingscriteria waren: het onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven; een zieke gezichtshuid een normale hydratatie van de huid zoals bepaald door de Corneometer CM825 meting van meer dan 60 het onvermogen om de uitwasperiode door te maken of het onvermogen om zich aan het studieprotocol te houden. Van elke deelnemer werd schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen.
Alle vrijwilligers met een bevestigde droge huid (Corneometer waarde ≤ 60) werden gerandomiseerd naar 2 afzonderlijke studiegroepen voor het aanbrengen van ofwel een 0,1% MPS-bevattende crème ofwel een MPS-vrije crèmebasis als vehikelcontrole tweemaal daags gedurende vier weken. Huidhydratatie en elasticiteit werden gemeten op de basislijn en week 4 met corneometer CM 825 en Cutometer MPA 580 (Courage-Khazaka, Koln, Duitsland), respectievelijk op het voorhoofd en beide wangen.
Tijdens de 4 weken durende studieperiode was het aanbrengen van moisturizer, toner, foundation, gelijktijdige medicatie, of topische behandeling van welk type dan ook, verboden op de plaats waar het studiemiddel werd behandeld. Alleen het gebruik van de bijgeleverde cleanser (Cetaphil gentle skin cleanser, Galderma Laboratories, L.P., USA) was toegestaan. Per vrijwilliger werd 60 gram MPS-bevattende crème of controlecrème aan de vrijwilligers gegeven. Voertuig-controle crème was samengesteld uit minerale olie glycerine, emulgator, gezuiverd water, en vloeibare paraffine. Deze twee soorten topische behandelingen waren in identieke verpakkingen, zodat noch de vrijwilliger, noch de onderzoeker wist welk type behandeling werd toegediend. Vrijwilligers werden geïnstrueerd om ongeveer 1 gram van de studie crème toe te passen over hun hele gezicht, het vermijden van de periorbitale gebied, 2 keer per dag ’s morgens en’ s avonds na reiniging van het gezicht voor 28 dagen. Vrijwilligers werden geïnstrueerd om de ogen te spoelen met kraanwater als er per ongeluk crème in de ogen kwam.
Metingen van de hydratatie en elasticiteit van de huid werden uitgevoerd op de basislijn en onmiddellijk na de periode van 4 weken op het voorhoofd en beide wangen door twee geblindeerde onderzoekers. De hydratatiewaarde (verkregen door de corneometer sonde) werd gegradeerd op een waarde in willekeurige eenheden van 0 tot 130 (voor gezichtshuid: 0-<50, zeer droog; 50-60, droog, en >60, voldoende gehydrateerd). De elasticiteitswaarde werd verkregen met behulp van de Cutometer-sonde. Het resultaat werd weergegeven in 10 verschillende waarden (R0-R9). De waarde van R5 geeft de elasticiteit van de huid weer. Alle metingen werden verricht in een temperatuur- en vochtigheidsgecontroleerde ruimte met een temperatuur van 25°C en een vochtigheid van 60%.
Het tweede deel van deze studie was bedoeld om de werkzaamheid van 0,1% MPS (Hirudoid milde crème, OLIC (Thailand), Ltd., Thailand) op de huidhydratatie na eenmalige toepassing te bestuderen. Wij voerden een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studie uit door 20 vrouwelijke vrijwilligers te rekruteren in de leeftijd van 30-45 jaar met een droge huid, gedefinieerd door corneometer CM 825 (Courage-Khazaka, Koln, Duitsland). Alle proefpersonen werd gevraagd 2 g 0,1% MPS-crème aan te brengen op een volledig willekeurig gekozen volar onderarm. De hydratatie van de huid in het midden van beide volar onderarmen werd gemeten op de basislijn, onmiddellijk na het aanbrengen, en om het uur na het aanbrengen, gedurende een periode van 10 uur. Alle metingen werden uitgevoerd in een temperatuur- en vochtigheidsgecontroleerde kamer met een temperatuur van 25°C en een vochtigheid van 60%.
Deze studie werd goedgekeurd door de Ethische Commissie voor Onderzoek met Menselijke Proefpersonen, Faculteit Geneeskunde, Siriraj Ziekenhuis, Mahidol Universiteit, en voldeed aan de richtlijnen van de Verklaring van Helsinki van 1975. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle proefpersonen.
2.1. Statistische analyse
Verpaarde t-tests werden gebruikt om de uitgangswaarden voor hydratatie en elasticiteit tussen de studie- en controlegroepen te vergelijken. Gepaarde t-tests werden gebruikt om de uitgangswaarden voor hydratatie en elasticiteit te vergelijken met die verkregen na de 4 weken durende proefperiode met crème. Er werd een herhaalde variantieanalyse (ANOVA) gebruikt om de huidhydratatie te vergelijken tussen beide volar onderarmen van elke proefpersoon op de basislijn, onmiddellijk na het aanbrengen, en om het uur na het aanbrengen gedurende een periode van 10 uur. De Bonferroni posttest werd ook gebruikt om de huidhydratatie tussen elk van de tijdsintervallen te vergelijken. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS software, versie 16.0.
3. Resultaten
Voor het eerste deel van de studie voltooiden zevenenvijftig van de oorspronkelijke zestig vrijwilligers (29 MPS, 28 controle; gemiddelde leeftijd 36 jaar in beide groepen) de 4 weken van het studieprotocol. De gemiddelde uitgangswaarden van de huidhydratatie in de MPS- en de voertuig-controlegroep waren 49,04 (±5,80) en 47,86 (±6,74) . De gemiddelde uitgangswaarde van de huidelasticiteit (R5) in de MPS- en de voertuig-controlegroep was 54,24 en 54,95.
Statistische analyse van de huidhydratatiewaarden zoals gemeten door de corneometer bij de uitgangswaarde en na de studieperiode van 4 weken toonde een statistisch significante verbetering van de hydratatie bij beide groepen (Figuren 1(a) en 1(b)). Bovendien werd een statistisch significant verschil in de mate van verbetering van de hydratatie gevonden bij vergelijking van de mate van toename van de hydratatie tussen de controle- en de studiegroep.
(a)
(b)
(a)
(b)
32.Bij 1% van de voertuig-controlepersonen (a) en 58,6% van de MPS-proefpersonen (b) was er na 4 weken toepassing sprake van een verbetering tot normale huidhydratatie.
Hoewel de Cutometer bij aflezing een statistisch significante verbetering van de elasticiteit liet zien bij beide groepen na de periode van 4 weken (figuur 2), werd er geen statistisch significant verschil in de mate van verbetering van de elasticiteit gevonden tussen de controle- en studiegroepen .
Geen significant verschil in huidelasticiteit tussen beide groepen .
Geen van de vrijwilligers meldde gedurende de gehele onderzoeksperiode bijwerkingen van de controle- of de studiebehandeling.
Voor het tweede deel van de studie voltooiden alle 20 proefpersonen de 10 uur van het studieprotocol. Statistische analyse verifieerde dat de leeftijd van de patiënt, de kamertemperatuur en de luchtvochtigheid niet significant verschilden tijdens de 10 uur van de studieperiode. De gemiddelde leeftijd van de proefpersonen was 33,0 jaar. De kamertemperatuur en de luchtvochtigheid werden op respectievelijk 24,33°C en 60,82% gesteld. De gemiddelde uitgangswaarden van de huidhydratatie aan MPS- en controlezijde waren respectievelijk 41,87 en 40,68. Statistische analyse van de huidhydratatiewaarden zoals gemeten door de corneometer toonde aan dat er geen significante verschillen in huidhydratatie waren tussen de MPS en controle zijde voor de behandeling. De hydratatie van de huid aan de MPS kant verbeterde echter aanzienlijk onmiddellijk na het aanbrengen, en deze verbetering bleef 10 uur na eenmalige toepassing bestaan (figuur 3). Geen van de vrijwilligers meldde gedurende de gehele studieperiode bijwerkingen van MPS.
De hydratatie van de huid aan de MPS-zijde bleef 10 uur na eenmalige toepassing behouden.
4. Discussie
Mucopolysaccharidepolysulfaat in MPS-crème is vergelijkbaar met de lichaamseigen mucopolysacchariden. De farmacologische eigenschappen van plaatselijk aangebracht MPS komen goed overeen met de gedocumenteerde klinische effecten. In het eerste deel van de studie toonden we aan dat het tweemaal daags aanbrengen van MPS gedurende een periode van 4 weken resulteerde in een significante verbetering van de hydratatie van de huid, vergeleken met het op vergelijkbare wijze aanbrengen van een controlecrème. Onze bevindingen kunnen worden verklaard door rekening te houden met de chemische structuur van MPS, een glycosaminoglycans (GAG’s) derivaat, dat overvloedige hydroxylgroepen heeft, en gemakkelijk waterstofbruggen vormt met aangrenzende watermoleculen. De associatie van water met MPS-moleculen voorkomt verdamping van water, wat resulteert in verminderde uitdroging van de omringende huid.
De bevinding dat consequente toepassing van MPS de hydratatie van de huid verbetert, is een belangrijke bevinding, omdat een verminderde hydratatie van de huid in verband wordt gebracht met tal van huidaandoeningen, waaronder cutane fotoveroudering en xerose. Cutane fotoveroudering correleert met focale afzetting van GAG’s in de midden- en diepe lederhuid, in vergelijking met de diffuse distributie van GAG’s die wordt gevonden in gezonde zonbeschermde lederhuid, waarin deze macromoleculen zich door de lederhuid heen tussen collageenbundels bevinden. Hoewel de door de zon beschadigde huid grotere hoeveelheden glycosaminoglycanen bevat, is het mogelijk dat deze moleculen, gezien de veranderingen in de elastotische materialen, niet in staat zijn te functioneren volgens het typische mechanisme als dat van de zonbeschermde huid. Als een type glycosaminoglycaan kan een topische toepassing van MPS zorgen voor een gelijkmatigere verdeling van GAG’s, vergelijkbaar met die van een gezonde dermis zonder UV-beschadiging. Deze gelijkmatig verdeelde GAG’s kunnen dan dienen om de hydratatie te bevorderen en helpen bij de verplaatsing van voedingsstoffen en cellulaire metabolieten.
Xerose, klinisch gekenmerkt door een jeukende, droge, gebarsten en gekloofde huid met schilfering, komt steeds vaker voor bij ouderen omdat bij oudere mensen de talgklier- en zweetklieractiviteit afneemt. De barstjes en kloven die deze aandoening kenmerken, zijn het gevolg van vochtverlies in de opperhuid, en daarom kan deze aandoening worden verbeterd met het gebruik van MPS.
Dermale absorptie van MPS bij de mens werd in vitro onderzocht. De resultaten toonden aan dat MPS door de huid drong en in staat was de huidlagen in effectieve concentraties te bereiken. De absorptie van MPS in de systemische circulatie was echter te laag om de bloedstolling te beïnvloeden. Hieruit zou kunnen worden afgeleid dat MPS in de lederhuid kan worden “opgesloten”, hetgeen leidt tot een verhoogde vochtretentie in de opperhuid. Aangezien MPS organoheparinoïde verbindingen, hyaluronzuur, glycosaminoglycanen, enzovoort bevat. De hydratatie van de huid zou kunnen worden verbeterd door de verhoging van het gehalte aan hyaluronzuur en glycosaminoglycanen.
Met name was er een statistisch significante verbetering van de elasticiteit bij beide groepen bij vergelijking van de uitgangswaarde met die na de 4 weken durende toepassing van ofwel de basiscrème ofwel de MPS-bevattende crème. Het aanbrengen van MPS resulteerde echter niet in een significante verbetering van de elasticiteit van de huid in vergelijking met de controlecrème, wat erop wijst dat het fysiologische effect van MPS op de huid niet gepaard gaat met een toename van de collageenproductie die significant genoeg is om te resulteren in een klinisch waarneembare verbetering van de elasticiteit van de huid. Daarom kunnen de andere ingrediënten in de voertuigcrème, bijvoorbeeld glycerine en vloeibare paraffine, verantwoordelijk zijn voor de verbetering van de huidelasticiteit in beide groepen.
In het tweede deel van deze studie toonden we aan dat een eenmalige toepassing van MPS resulteerde in een significante verbetering van de huidhydratatie gedurende ten minste 10 opeenvolgende uren, in vergelijking met een vergelijkbare toepassing van de controlecrèmebasis. De resultaten van deze studie wijzen erop dat MPS kan dienen als een heilzame therapie bij de behandeling van xerose de bevinding dat MPS invloed heeft kan worden verklaard door de chemische structuur van MPS in aanmerking te nemen. MPS, een afgeleide van glycosaminoglycanen (GAG’s), heeft veel hydroxylgroepen, die gemakkelijk waterstofbruggen vormen met aangrenzende watermoleculen. De associatie van water met MPS moleculen verhindert de verdamping van water, wat resulteert in een verminderde uitdroging van de omringende huid.
5. Conclusies
Samenvattend toonde deze studie aan dat MPS zorgde voor verbetering van de huidhydratatie, maar niet van de huidelasticiteit bij vrouwen met een droge huid, vergeleken met de voertuigcontrole. MPS kon ook de hydratatie van de menselijke huid verbeteren gedurende ten minste 10 uur na eenmalige toepassing. Toekomstige studies moeten het effect van MPS op specifieke xerotische huidaandoeningen evalueren en de optimale MPS concentraties voor de behandeling van een dergelijke aandoening bepalen.
Bijdragen van de auteurs
Dr. W. Manuskiatti had volledige toegang tot alle gegevens in de studie en neemt de verantwoordelijkheid op zich voor de integriteit van de gegevens en de nauwkeurigheid van de gegevensanalyse. Concept en opzet van de studie: Drs. R. Wanitphakdeedecha en W. Manuskiatti.Acquistition of data: Drs. R. Wanitphakdeedecha en W. Manuskiatti. Analyse en interpretatie van de gegevens: Drs. R. Wanitphakdeedecha en W. Manuskiatti. Opstellen van het manuscript: Dr. S. Eimpunth. Kritische herziening van het document voor belangrijke intellectuele inhoud: Dr. W. Manuskiatti. Statistische analyse: Dr. R. Wanitphakdeedecha. Behaalde financiering: geen. Administratieve, technische of materiële ondersteuning: Dr. W. Manuskiatti. Toezicht op de studie: Dr. W. Manuskiatti.