Cellular

De spiermyocyt is een cel die zich heeft gedifferentieerd voor de gespecialiseerde functie van contractie. Hoewel hart-, skelet- en gladde spiercellen veel functies gemeen hebben, hebben ze niet allemaal dezelfde kenmerken, anatomische structuren of contractiemechanismen.

Skeletspiermyocyte

Skeletspiermyoblasten (progenitor myocyten) differentiëren en versmelten tot multinucleaire spiervezels, myofibrillen genaamd, die zich als een eenheid gedragen. Deze myofibrillen zijn op hun beurt samengesteld uit overlappende dikke en dunne filamenten (myofilamenten) die in de lengterichting gerangschikt zijn tot sarcomeren. Het verkorten of samentrekken van skeletspiervezels is dus het resultaat van het verkorten van de sarcomeren. Dikke filamenten zijn opgebouwd uit myosine, een eiwitpolypeptide. Elke myosinemolecule heeft twee bolvormige koppen die betrokken zijn bij de contractie door dunne filamenten te binden. Dunne filamenten omvatten actine (bevat een bindingsplaats voor myosinekoppen), tropomyosine en troponine (heeft drie subeenheden: troponine T, troponine I en troponine C). Deze sarcomeerstructuren geven skeletspieren hun gestreepte uiterlijk en zijn goed zichtbaar op elektronenmicroscopie.

Skeletale myocyten bevatten ook structuren die T-tubuli worden genoemd en die uitsteeksels zijn van het plasmamembraan van de myocyten. Zij staan open voor de extracellulaire ruimte en dienen om depolariserende potentialen naar de intracellulaire ruimte te geleiden, waardoor gecoördineerde contracties mogelijk worden. T tubuli bevatten ook dihydropyridinereceptoren die essentieel zijn voor contractie na excitatie van de myocyten. Het sarcoplasmatisch reticulum (SR) is een fundamentele structuur in de skeletspiermyocyten. Het is de plaats waar calcium (Ca2+) wordt opgeslagen en gereguleerd in de myocyt. Het SR bevat terminale cisternae die mechanisch koppelen met T tubuli en spanningsgevoelige ryanodinereceptoren die kanalen zijn die Ca2+ vrijmaken. Het SR heeft ook een Ca2+ -ATPase kanaal dat Ca2+ terugpompt in het SR vanuit de intracellulaire ruimte na excitatie. In skeletspieren bindt één T tubule twee terminale cisternae in een triade opstelling.

Het meest populaire model om spiercontractie te begrijpen is het glijdende filament model, dat sarcomeerverkorting beschrijft door terugkerende myosine/actine interacties. Tijdens elke interactie werken de myosinekoppen om aangrenzende actine vrije uiteinden dichter bij het centrum van het sarcomeer te brengen. In de skeletspiermyocyt in rust blokkeert tropomyosine de myosinebindingsplaatsen op actine.

1. Wanneer een significante depolarisatiepotentiaal van de motorische eindplaat de drempelwaarde van de skeletspiermyocyt overschrijdt, vuurt de cel een actiepotentiaal af.
2. Deze depolarisatiepotentiaal wordt doorgegeven aan de T-buizen, waardoor een conformatieverandering optreedt in de dihydropyridinereceptoren.
3. De mechanisch gekoppelde terminale cisternae ondergaan eveneens een conformatieverandering, waardoor Ca2+ vrijkomt uit de SR en de intracellulaire Ca2+-concentratie toeneemt.
4. Ca2+ bindt aan troponine C, waardoor troponine een conformatieverandering ondergaat die tropomyosine verplaatst van de myosinebindingsplaats op actine. Opmerking: in aanwezigheid van Ca2+ blijft troponine C in deze configuratie, waardoor de myosinebindingsplaats op actine beschikbaar blijft voor myosine-interacties.
5. In het begin wordt geen adenosinetrifosfaat (ATP) aan myosine gebonden, waardoor myosine aan actine bindt (permanent gebrek aan ATP veroorzaakt een permanente interactie tussen myosine en actine en is het mechanisme achter rigor mortis).
6. ATP bindt vervolgens myosine en myosine maakt zich los van actine.
7. Hydrolyse van dit gebonden ATP tot ADP plus anorganisch fosfaat induceert een verandering van myosine in de “haantjesstand”. Opmerking: alleen ADP blijft aan myosine vastzitten.
8. De kop van myosine gaat vervolgens een wisselwerking aan met actine op een andere bindingsplaats.
9. ADP komt vrij uit myosine, waardoor een andere verandering optreedt die resulteert in de “powerslag”. Op dit moment is myosine gebonden aan actine en zal gebonden blijven zonder meer ATP.
10. Een andere ATP-molecule bindt myosine. De cyclus gaat door, waardoor de sarcomeer korter wordt naarmate myosine langs de actine glijdt.

Relaxatie treedt op wanneer de excitatoire eindplaatpotentialen van de motor afnemen, de actiepotentialen afnemen en de myocyt repolariseert. Ca2+ wordt door Ca2+ -ATPase pompen teruggesekwestreerd in de SR, waardoor de intracellulaire . Deze myocyten bevatten ook Na+/Ca2+-wisselaars op het celoppervlak die de Na+-elektrochemische gradiënt gebruiken om Na+ in de cel uit te wisselen voor Ca2+ uit de cel. Ca2+ dissocieert van troponine C, en tropomyosine blokkeert weer de myosine bindingsplaatsen op actine.

Enige belangrijke punten om op te merken over het sarcomeer op elektronenmicroscopie zijn als volgt. Het sarcomeer verschijnt tussen Z-lijnen, en contractie benadert deze Z-lijnen. Contractie resulteert in verkorting van zowel de H (alleen dikke filamenten) als de I (alleen dunne filamenten) banden. De A (lengte van een dikke vezel met daarboven dunne vezel) band in de sarcomeer blijft altijd even lang.

Over spiercontracties zijn de volgende opmerkelijke punten op te merken. Skeletspieren staan onder vrijwillige controle, met uitzondering van reflexen en het diafragma tijdens onvrijwillige ademhaling. De lagere motorische neuronen bedienen deze myocyten vanuit het ruggenmerg en reageren op de neurotransmitter acetylcholine (ACh). Wanneer ACh zijn receptoren op de myocyten bindt, wordt natrium (Na+) in de cel toegelaten, waardoor de bovengenoemde depolarisatie optreedt. De maximale spierspanning treedt op wanneer er een optimale overlapping is van dikke en dunne filamenten. Dat wil zeggen dat alle myosinekoppen kunnen interageren met actine. Als de spiervezel te ver wordt uitgerekt, neemt de interactie tussen dikke en dunne filamenten af. Bovendien, als de spier te sterk verkort, verdringen de grote myosinekoppen elkaar, waardoor de myofilament-interacties afnemen. Tenslotte zal de maximale snelheid waarmee een spiervezel kan samentrekken afnemen naarmate de belasting van de spier toeneemt.

Soepele Spier Myocyte

Net als skeletspieren bevatten gladde spiercellen ook dikke en dunne filamenten. In tegenstelling tot skeletspieren zijn deze myofilamenten echter niet georganiseerd in longitudinale sarcomeren, en bevatten zij geen troponine. Het ontbreken van sarcomeren en dus het ontbreken van strepen geeft gladde spieren zijn naam. Gladde spiermyocyten versmelten tot drie spiertypes. De myocyten die als afzonderlijke eenheden samentrekken worden multi-unit gladde spieren genoemd. Zij komen voor in de iris van het oog of in de zaadleiders. Meervoudige gladde spieren zijn gewoonlijk sterk geïnnerveerd en staan onder autonome controle. Gladde spiercellen die samen samentrekken worden mono-unit gladde spier genoemd. Ze komen vaker voor en kunnen aanwezig zijn in het maagdarmkanaal, de blaas, en de baarmoeder.

In tegenstelling tot multi-unit gladde spieren, communiceren single-unit gladde spiercellen sterk voor gecoördineerde contracties. Deze cellen zijn onder autonome controle en modulatie door hormonen of neurotransmitters. Tenslotte kunnen gladde spiermyocyten zich differentiëren tot vasculaire gladde spier. Deze cellen zijn ook verantwoordelijk voor de regulatie van de bloeddruk.

Het mechanisme van gladde spiercontractie verschilt van het hierboven beschreven mechanisme voor skeletspieren. Echter, net als bij een skeletspiercel, is een toename van intracellulaire de kritische factor die betrokken is bij spiercontractie. Meerdere mechanismen kunnen een toename van het intracellulaire in de gladde spier myocyt veroorzaken. Depolarisatie van de myocyt na ACh bindt zijn receptoren op het celoppervlak, waardoor vervolgens spanningsafhankelijke L-type Ca2+-kanalen worden geopend. De opening van Ca2+-kanalen op het membraan van de myocyt als gevolg van de binding van een hormoon of neurotransmitter aan zijn receptor (ligand-gated). Hormonen of neurotransmitters induceren het vrijkomen van Ca2+ uit het sarcoplasmatisch reticulum (SR) via inositol 1,4,5-trifosfaat (IP3) gated Ca2+ kanalen. Ongeacht het mechanisme van de toename blijft het stroomafwaartse mechanisme hetzelfde.

1. Ca2+ bindt een molecuul dat calmoduline wordt genoemd.
2. Ca2+-calmodulinecomplex activeert vervolgens een enzym dat myosine lichte-keten kinase wordt genoemd. (Kinases dienen voor de fosforylering).
3. Daarna fosforyleert myosine lichte-keten kinase (voegt een fosfaatgroep toe) aan myosine.
4. Gefosforyleerd myosine bindt zich aan actine en begint te samentrekken via de kruisbrugcyclus die hierboven onder skeletspieren is vermeld. Opmerking: het mechanisme waarbij ATP wordt gebruikt voor spiercontractie in skeletspieren is hetzelfde in gladde spieren.
5. Een afname van de intracellulaire en verhoogde activiteit van een enzym dat myosine-lichtketenfosfatase wordt genoemd (verwijdert fosfaat uit myosine), leidt tot ontspanning.

Intracellulaire afname door terugpompen in het SR door ATPase-pompen of door Na+/Ca2+-wisselaars op het celoppervlak.

Noot: Hormonen die gladde spiercontractie of -relaxatie veroorzaken, doen dit door modulatie van intracellulair of myosine-lichtketenfosfatase. Zo zorgt stikstofmonoxide voor ontspanning door de activiteit van myosine lichte-keten fosfatase te verhogen.

Hartspier Myocyt

De fysiologie van de hartmyocyt is ingewikkelder dan die van skeletspieren of gladde spieren, hoewel ze enkele overeenkomsten vertoont. De hartmyocyt bevat sarcomeren zoals skeletspieren en is dus gestrieerd. Het mechanisme van de verkorting van de spiermyocyten is hetzelfde als dat van de skeletspieren, zoals hierboven vermeld. Hartspiermyocyten hebben unieke structuren die van vitaal belang zijn voor de goede werking van het hart. In elkaar grijpende schijven, die in de periferie van de cel aanwezig zijn, zorgen voor adhesie tussen de myocyten. Gap junctions, die aanwezig zijn in de intercalated discs, maken elektrische communicatie tussen cellen mogelijk. De snelle verspreiding van het depolariserend potentieel tussen aangrenzende cellen helpt bij gecoördineerde contracties, wat van vitaal belang is voor de overleving. Cardiale myocyten bevatten ook T-buisjes. In tegenstelling tot skeletspieren bindt één T tubule echter één terminale cisterna in een dyade-opstelling. Het sarcoplasmatisch reticulum is aanwezig in cardiale myocyten en heeft ook de functie van Ca2+ opslag.

De actiepotentiaal in een cardiale myocyt is uniek. Hij bestaat uit een rustfase, fase 4 genoemd, die in stand wordt gehouden door de permeabiliteit van de cel voor kalium (K+) uit de cel. Fase 4 wordt gevolgd door Fase 0, die wordt gekenmerkt door een snelle opgaande/depolarisatie als gevolg van de opening van spanningsgeactiveerde Na+ kanalen en Na+ influx in de cel. Fase 1 is de initiële repolarisatie die wordt veroorzaakt door het sluiten van Na+ kanalen en het openen van spanningsgevoelige K+ kanalen. Fase 2 wordt de plateaufase genoemd. In fase 2 komt Ca2+ de cellen binnen via spanningsgeactiveerde Ca2+-kanalen, terwijl K+ de cel blijft verlaten. Deze balans van inwaartse en uitgaande kationen houdt de plateaufase in stand. In fase 3 sluiten de Ca2+-kanalen en resulteert de snelle efflux door open K+-kanalen in repolarisatie van de cel.

De hartmyocyt kan zijn prikkel ontvangen van pacemakercellen in de SA- of AV-knoop, de bundel van His, bundeltakken, of Purkinje-cellen.

1. De actiepotentiaal van deze cellen (in het algemeen SA-knoop en AV-knoop), verspreidt zich langs het membraan van de hartmyocyt in T-tubuli.
2. Ca2+ komt tijdens fase 2 de cel binnen via L-type Ca2+-kanalen.
3. Ca2+-intrede induceert Ca2+-afgifte uit het SR, ook wel Ca2+-geïnduceerde Ca2+-afgifte genoemd.
4. Ca2+-concentraties nemen toe, en het kan Troponine C binden en de myosine/actine-kruisbrugcyclus veroorzaken die hierboven in de sectie over skeletmycocyten is beschreven.
5. Relaxatie treedt op wanneer het Ca2+ in het SR wordt opgenomen door Ca2+-ATPase-pompen of door Na+/Ca2+-uitwisselaars op de celmembraan.

De spanning van de hartspier en het vermogen om samen te trekken zijn recht evenredig met de intracellulaire Ca2+-concentratie. Factoren die het intracellulaire Ca2+ verhogen, leiden dus tot een toename van de contractiekracht. Als bijvoorbeeld de hartfrequentie toeneemt, begint Ca2+ zich in de myocyt te verzamelen, waardoor ook de cardiale contracties sterker worden. Preload is een term voor het einddiastolische volume (klassiek gerelateerd aan de rechteratriumdruk). Wanneer een hartkamer met meer bloedvolume wordt gevuld, rekken de myocyten op en worden de samentrekkingen krachtiger. Dit verschijnsel wordt de Frank-Starlingrelatie genoemd en kan verband houden met een door rek veroorzaakte toename van de Ca2+-concentratie. Deze relatie komt overeen met de veneuze terugstroom naar het hart en de cardiale output van het hart. Afterload is de druk waartegen de myocyten moeten samentrekken. De maximale contractiesnelheid neemt af naarmate de afterload toeneemt.