WAARSCHUWING: HEPATOTOXICITEIT, INCLUSIEF HEPATISCHE VENO-OCCLUSIEVE DISEASE (VOD) (OOK KENNIS VAN SINUSOIDALE OBSTRUCTIE SYNDROME) en VERHOOGD RISICO VAN POST-HEMATOPOIETISCHE STEMCEL TRANSPLANT (HSCT) NON-RELAPSE MORTALITEIT (NRM):

• Hepatotoxiciteit, waaronder fatale en levensbedreigende VOD, trad op bij patiënten die BESPONSA kregen. Het risico van VOD was groter bij patiënten die HSCT ondergingen na behandeling met BESPONSA. Het gebruik van HSCT-conditioneringsregimes die 2 alkylerende agentia bevatten en de laatste totale bilirubine ≥ bovengrens van normaal (ULN) vóór HSCT waren significant geassocieerd met een verhoogd risico op VOD
• Andere risicofactoren voor VOD bij patiënten die werden behandeld met BESPONSA waren onder meer lopende of eerdere leverziekte, eerdere HSCT, verhoogde leeftijd, latere salvage lijnen, en een groter aantal behandelingscycli van BESPONSA
• Elevatie van levertesten kan onderbreking van de dosering, dosisverlaging of permanent staken van BESPONSA noodzakelijk maken. De behandeling permanent staken als VOD optreedt. Indien ernstige VOD optreedt, behandelen volgens standaard medisch gebruik
• Er was een hoger post-HSCT non-relapse sterftecijfer bij patiënten die BESPONSA kregen, resulterend in een hoger Dag 100 post-HSCT sterftecijfer

Hepatotoxiciteit, inclusief Hepatische VOD: Hepatotoxiciteit, inclusief fatale en levensbedreigende VOD, trad op bij 23/164 patiënten (14%) tijdens of na behandeling met BESPONSA of na daaropvolgende HSCT. VOD werd gerapporteerd tot 56 dagen na de laatste dosis tijdens behandeling of follow-up zonder een tussenliggende HSCT. De mediane tijd van HSCT tot begin van VOD was 15 dagen.

Patiënten met eerdere VOD of ernstige lopende leverziekte hebben een verhoogd risico op verergering van de leverziekte, inclusief ontwikkeling van VOD, na behandeling met BESPONSA. Monitor nauwgezet op tekenen en symptomen van VOD; deze kunnen onder meer bestaan uit verhoging van het totale bilirubinegehalte, hepatomegalie (die pijnlijk kan zijn), snelle gewichtstoename, en ascites. Voor patiënten die HSCT ondergaan, is de aanbevolen duur van de behandeling met BESPONSA 2 cycli. Een derde cyclus kan worden overwogen voor patiënten die na 2 cycli geen CR of CRi en MRD-negativiteit bereiken. Controleer de levertesten nauwgezet gedurende de eerste maand na HSCT, daarna minder frequent, overeenkomstig de standaard medische praktijk.

Graad 3/4-stijgingen in aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase, en totaal bilirubine traden op bij respectievelijk 7/160 (4%), 7/161 (4%), en 8/161 (5%) patiënten.

Verhoogd risico van sterfte zonder terugval (NRM) na HSCT: Er was een hoger post-HSCT NRM-percentage bij patiënten die BESPONSA kregen, wat resulteerde in een hoger Dag 100 post-HSCT-sterftecijfer. Het percentage post-HSCT NRM was 31/79 (39%) met BESPONSA en 8/35 (23%) met chemotherapie naar keuze van de onderzoeker. In de BESPONSA-arm waren de meest voorkomende oorzaken van post-HSCT NRM onder meer VOD en infecties. Houd nauwlettend toezicht op toxiciteiten na HSCT, waaronder tekenen en symptomen van infectie en VOD.

Myelosuppressie: Myelosuppressie, en ernstige, levensbedreigende en fatale complicaties van myelosuppressie, waaronder hemorragische voorvallen en infecties, zijn voorgekomen met BESPONSA. Trombocytopenie en neutropenie werden gemeld bij 83/164 patiënten (51%) en 81/164 patiënten (49%), respectievelijk. Koortsachtige neutropenie werd gemeld bij 43/164 patiënten (26%).

Volg het volledige bloedbeeld voorafgaand aan elke dosis BESPONSA en controleer op tekenen en symptomen van infectie, bloeding/hemorragie, of andere effecten van myelosuppressie tijdens de behandeling en zorg voor de juiste behandeling. Dien zo nodig profylactische anti-infectiva toe tijdens en na de behandeling met BESPONSA. Dosisonderbreking, dosisverlaging of definitieve stopzetting kan noodzakelijk zijn.

Infusiegerelateerde reacties: Infusie-gerelateerde reacties (alle graad 2) werden gemeld bij 4/164 patiënten (2%). Premedicatie met een corticosteroïd, antipyreticum en antihistaminicum voorafgaand aan de dosering. Patiënten tijdens en gedurende ten minste 1 uur na het beëindigen van de infusie nauwlettend controleren op het mogelijke optreden van infusiegerelateerde reacties, waaronder symptomen zoals koorts, koude rillingen, huiduitslag of ademhalingsproblemen. Onderbreek de infusie en zorg voor de juiste medische behandeling indien zich een infusiegerelateerde reactie voordoet. Overweeg, afhankelijk van de ernst, het staken van de infusie of het toedienen van steroïden en antihistaminica. Bij ernstige of levensbedreigende infusiereacties moet BESPONSA permanent worden gestaakt.

QT-intervalverlenging: Toenames in QT-interval gecorrigeerd voor hartfrequentie met Fridericia’s formule van ≥60 msec ten opzichte van de uitgangswaarde werden gemeten bij 4/162 patiënten (3%). BESPONSA met voorzichtigheid toedienen bij patiënten met een voorgeschiedenis van of aanleg voor QTc-verlenging, bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, en bij patiënten met elektrolytstoornissen. Zorg voor elektrocardiogrammen en elektrolyten voorafgaand aan de behandeling en na de start van elk geneesmiddel waarvan bekend is dat het de QTc verlengt, en controleer periodiek zoals klinisch geïndiceerd tijdens de behandeling.

Embryofoetale toxiciteit: BESPONSA kan schade aan het embryo en de foetus veroorzaken. Breng zwangere vrouwen op de hoogte van het mogelijke risico voor de foetus. Adviseer mannen en vrouwen met voortplantingspotentieel om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met BESPONSA en gedurende ten minste 5 respectievelijk 8 maanden na de laatste dosis. Adviseer vrouwen om contact op te nemen met hun zorgverlener als zij zwanger worden of als zwangerschap wordt vermoed tijdens de behandeling met BESPONSA.

Bijwerkingen: De meest voorkomende (≥20%) bijwerkingen waargenomen met BESPONSA waren trombocytopenie, neutropenie, infectie, anemie, leukopenie, vermoeidheid, bloedingen, pyrexie, misselijkheid, hoofdpijn, febriele neutropenie, transaminasen verhoogd, buikpijn, gamma-glutamyltransferase verhoogd, en hyperbilirubinemie. De meest voorkomende (≥2%) ernstige bijwerkingen waren infectie, febriele neutropenie, bloeding, buikpijn, pyrexie, VOD, en vermoeidheid.

Verloskundige moeders: Adviseer vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van BESPONSA en gedurende 2 maanden na de laatste dosis.