Abstract

Hungry Bone Syndrome verwijst naar de ernstige en langdurige hypocalciëmie en hypofosfatemie, volgend op parathyroïdectomie bij patiënten met hyperparathyreoïdie. Wij presenteren het geval van een achttienjarige vrouw met een vierjarige geschiedenis van hyporexia, polydipsia, gewichtsverlies, groeiachterstand, en slechte schoolprestaties. De diagnostische work-up toonde primaire hyperparathyreoïdie met hypercalcemie van 13,36 mg/dL, een PTH-spiegel van 2551 pg/mL, botbruine tumoren, en microcalcificaties in pancreas en nieren. Nek echografie toonde een bijschildklier adenoom van 33 × 14 × 14 mm, ook geïdentificeerd op 99Tc-sestamibi scan. Botdensitometrie toonde verlaagde -Score waarden (totale lumbale -Score van -4,2). Een rechter hemithyroidectomie en een rechter onderste parathyroidectomie werden uitgevoerd. Pathologisch onderzoek toonde een atypisch bijschildklieradenoom, met een gewicht van 3,8 g en een diameter van 2,8 cm. Na de operatie ontwikkelde zij hypocalciëmie met tetanie en verlenging van het QTc-interval. De patiënte had 3 maanden orale en intraveneuze calciumsuppletie nodig als gevolg van het Hungry Bone Syndrome (HBS). Na 42 maanden krijgt ze nog steeds oraal calcium. Gewoonlijk duurt HBS minder dan 12 maanden. Daarom stellen wij de term “Protracted HBS” voor bij patiënten met een bijzonder lang herstel van 1 jaar. Wij presenteren een literatuuroverzicht van de diagnose, pathofysiologie, en behandeling van HBS.

1. Inleiding

Het Hungry Bone Syndrome (HBS) werd voor het eerst beschreven door Albright en Reifenstein in 1950, bij patiënten met hyperparathyreoïdie met een ernstige en langdurige hypocalciëmie na parathyroïdectomie.

De meeste HBS-definities houden rekening met klinische manifestaties van hypocalciëmie en biochemische variabelen waaronder hyperparathyreoïdie die chirurgie vereist, hypofosfatemie, en hypomagnesemie. Sommige auteurs duiden HBS aan wanneer patiënten postoperatieve hypocalciëmie ontwikkelen (<8,5 mg/dL), een gelijktijdige anorganische fosfaatwaarde van <3,0 mg/dL , en hypocalciëmie langer dan 4 dagen die calciumsuppletie vereist, ondanks optimalisatie van ondersteunende therapie met normale vitamine D-spiegels.

Parathyroïdhormoon (PTH) en calcitriol (1α,252D3) reguleren de calcium- en fosfaathomeostase. PTH wordt afgescheiden als reactie op hypocalcemie nadat het is waargenomen door de calciumsensorreceptor van de bijschildklier (CaSR). PTH-receptoren zijn vooral aanwezig in nier- en botweefsel, en wanneer ze geactiveerd worden, verhogen ze de calciumuitscheiding in het bot en verlagen ze de nieruitscheiding om normale serumcalciumconcentraties te handhaven. De pathofysiologie van HBS begint met een verhoogde PTH-productie (primaire, secundaire of tertiaire hyperparathyroïdie) die het botmetabolisme en de calciumomzet verhoogt, wat leidt tot verhoogde serumcalciumniveaus. Behandeling van primaire hyperparathyreoïdie vereist vaak chirurgische resectie van een adenoom, waardoor de botomzet plotseling tot stilstand komt. Bijgevolg wordt een duidelijke depletie van serum circulerend calcium, fosfaat, en magnesium waargenomen als gevolg van bot remineralisatie.

De meest voorkomende etiologieën geassocieerd met HBS zijn secundaire en primaire hyperparathyroïdie. Andere minder frequente oorzaken zijn bijschildkliercarcinoom, geneesmiddelen, multipele endocriene neoplasie, en gemetastaseerde prostaatkanker .

Hier presenteren we een klinisch geval van een ongewone langdurige HBS ontwikkeld bij een vrouwelijke patiënt met primaire hyperparathyreoïdie na chirurgische behandeling van een atypisch adenoom.

2. Voorstelling

Een 18-jarige voorheen gezonde vrouw meldde zich bij onze instelling na een vier jaar lange voorgeschiedenis van hyporexie, polydipsie, gewichtsverlies, groeiachterstand, en slechte schoolprestaties. Een maand voor de presentatie toonde een poliklinische laboratoriumanalyse een verhoogd serumcalcium en parathyroïdhormoon (PTH) aan. Ze had geen andere belangrijke persoonlijke of familiegeschiedenis.

Ze werd in februari 2010 opgenomen in ons ziekenhuis. Bij lichamelijk onderzoek was haar lengte 1,40 m en haar gewicht 30 kg. Haar vitale functies waren binnen de normale grenzen. Ze presenteerde zich met een duidelijke cervicale kyfose.

Relevante laboratoriumresultaten toonden hypercalcemie (13,36 mg/dL, normaal 8,6-9.9 mg/dL), verhoogd PTH (2551 pg/mL, normaal 12-88 pg/mL), verhoogde alkalische fosfatase-spiegel (4410 IU/L, normaal 34-104 IU/L), hypercalciurie (urinair calcium van 213 mg/24 H, normaal 100-250 mg/24 H), lage creatinineklaring (25.84 ml/min/1,73 m2, normaal ≥90 ml/min/1,73 m2), en laag 25D3 circulerend niveau (13 ng/mL, normaal 30-100 ng/mL). De laboratoriumresultaten bij ziekenhuisopname en laatste follow-up bezoek zijn samengevat in Tabel 1. Biochemische benadering werd verder aangevuld met prolactine 12,6 ng/mL, FSH 4,4 mIU/mL, LH 17 mIU/mL, oestradiol 36,13 pg/mL, T3 1,78 nmol/L, T4 69,33 nmol/L, TSH 1,85 μUI/mL, thyroglobuline 5,7 ng/mL, ACTH 19 pg/mL, en ochtendcortisol 15,76 μg/dL, alle binnen de normale grenzen.

Röntgenfoto’s van het skelet toonden schedel met “zout en peper” laesies, wervel compressie fracturen, bruine tumoren in de linker humerus, en overvloedige verkalkingen in de pancreas en nieren (figuur 1). De patiënt verwees niet naar abdominale pijn, noch naar enige symptomatologie gerelateerd aan endocriene en exocriene pancreasinsufficiëntie. Het elektrocardiogram was onopvallend. Abdominale echografie toonde nierstenen die bilaterale verwijding van het nierbekken veroorzaakten. Nek echografie toonde microcalcificaties binnen een grote echogene massa, posterieur van de rechterkwab van de schildklier van 33 × 14 × 14 mm, Figuur 2. Een 25 mCi 99Tc-sestamibi scintigrafie meldde persistentie van het radionuclidemateriaal bij 120 minuten in de rechter inferieure bijschildklier op dezelfde locatie van de massa getoond in de US, Figuur 3. Botdensitometrie toonde verlaagde -Score waarden (totale lumbale -Score van -4.2), Tabel 2. Primaire hyperparathyreoïdie secundair aan een grote bijschildkliertumor werd gediagnosticeerd.

(a)

(b)

(a)
(b)

(a)

(b)

(a)
(b)

(a)

(b)

(a)
(b)

Voor HBS-profylaxe kreeg zij vóór de operatie 400.000 IE vitamine D2 (Drisdol) (ergocalciferol) en 1 mg calcitriol. Rechts hemithyroidectomie met rechtsonder parathyroidectomie werd uitgevoerd. Een tumor van 2,8 cm met een gewicht van 3,8 g werd weggesneden. Pathologische revisie meldde een focale laesie die bijschildklierweefsel bevatte; het infiltreerde in het knobbelkapsel, zonder dit te overschrijden, en de diagnose was consistent met een atypisch bijschildklieradenoom. Twee lymfeklieren vertoonden folliculaire hyperplasie. Ondanks de toediening van vitamine D (50.000 per week) en calcitriol 0,75 mg per dag na de operatie, bereikte het 25-hydroxyvitamine D-niveau nooit een waarde boven 30. 1,25-dihydroxy-vitamine D werd niet gemeten.

Postchirurgische laboratoriumanalyse toonde PTH-waarden van 31,3 pg/mL, serumcalcium van 8,5 mg/dL, fosfaat van 1,9 mg/dL, en magnesium van 1,8 mg/dL; bij lichamelijk onderzoek vertoonde zij distale contracturen van de bovenste extremiteit, oromandibulaire dystonie, Chvostek en Trousseau tekenen, en verlenging van het QTc-interval. PTH-spiegels stegen tot 48,6 pg/mL na 1 maand, naast hypofosfatemie van 2,7 mg/dL. Bij de laatste follow-up lagen de serum PTH-spiegels tussen 80 en 90 pg/mL, Tabel 2. Ze ontwikkelde een langdurige en ernstige HBS die 3 maanden nodig had met orale en intraveneuze calciumsuppletie. De calcium IV infusie werd drie maanden later gestopt. Hoge PTH-spiegels met hypocalciëmie maar ook hypofosfatemie sloten hypoparathyroïdie uit. “Langdurige” HBS werd daarom gediagnosticeerd. Tijdens haar ziekenhuisopname onderging ze twee episodes van lithotripsie als behandeling voor de nierstenen. Serum calcium, fosfaat, en magnesium niveaus tijdens de ziekenhuisopname en de follow-up worden getoond in figuur 4.

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Na 42 maanden behandeling verbeterden de botdensitometriescores binnen de normale grenzen, tabel 2. Als poliklinische patiënt kreeg zij sinds 2010 gemiddeld 1197 mg oraal elementair calcium, 1600 eenheden vitamine D en 3 gram magnesiumsulfaat per dag. Zij werd als poliklinische patiënt nauwgezet medisch geëvalueerd. Helaas kwam de patiënte in november 2013 zonder duidelijke reden niet meer naar onze instelling, Tabel 1.

3. Discussie

Wij beschreven een geval van “Protracted” HBS bij een vrouwelijke patiënte na parathyroïdectomie voor primaire hyperparathyreoïdie veroorzaakt door een atypisch bijschildklieradenoom. De primaire hyperparathyreoïdie bleef minstens 4 jaar ongediagnosticeerd en werd gecompliceerd door het optreden van bruine tumoren, ernstige osteoporose, nefrocalcinose en een klein gestalte.

Postoperatieve hypocalciëmie na parathyroïdectomie kan met talrijke oorzaken in verband worden gebracht. Enkele veel voorkomende oorzaken zijn voorbijgaande hypoparathyreoïdie als gevolg van uitgebreide chirurgische verwijdering van de bijschildklieren, verstoring van de bloedtoevoer naar de overblijvende bijschildklieren, radicale exploratie van de hals, en ingrijpende remineralisatie van het bot zoals bij HBS . De belangrijkste kenmerken die de diagnose hypoparathyreoïdie bevorderen ten opzichte van HBS zijn de omvang van de operatie, bilaterale exploratie van de hals, of eerdere halschirurgie. Ook hypoparathyreoïdie gaat meestal gepaard met hypocalciëmie en hyperfosfatemie. HBS wordt geassocieerd met een hoge en langdurige behoefte aan calcium en vitamine D suppletie met normale of hoge PTH spiegels.

Het gebrek aan consensus over de definitie van HBS belemmert de vergelijking van gerapporteerde gevallen, validatie van risicofactoren, bepaling van ernst en prognose voorspellers, voorstel van profylaxe regimes, en afbakening van behandelingsdoelen, alsmede criteria voor oplossing.

Klinische en laboratorium risicofactoren voor HBS zijn oudere leeftijd, gewicht en volume van geresecteerde bijschildklieren, verhoogde alkalische fosfatase, bewijs van significante botziekte, en bloedureumstikstof . De duur van de ziekenhuisopname is in verband gebracht met de ernst van de hypocalcemie.

Om HBS te voorkomen, suggereren sommige auteurs behandeling met bisfosfonaten bij primaire en secundaire hyperparathyreoïdie; deze aanpak kan echter de botopbouw vertragen.

De laesie die bij onze patiënte werd weggenomen, was compatibel met een atypisch adenoom, omdat het een kapselinvasie vertoonde zonder de grenzen ervan te overschrijden; de rest van het chirurgische stuk werd geanalyseerd, waarbij een normale schildklier en lymfeklieren zonder invasie werden gevonden. Volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO, 2004) verwijst een atypisch adenoom naar grote klieren met ofwel een overmaat aan mitotische cellen en invasie van het tumorkapsel zonder de grenzen te overschrijden, ofwel met een uitgesproken fibrotisch delingspatroon. Het wordt niet geassocieerd met spontane tumornecrose, noch met vasculaire invasie in de omliggende weefsels. Deze pathologische kenmerken zijn gewoonlijk geassocieerd met een goedaardig beloop in termen van overleving. Bijschildkliercarcinomen zijn geassocieerd met de ontwikkeling van HBS .

Gezien de sporadische aard, de ernst van de symptomen, en de jonge leeftijd bij presentatie, zouden genetische afwijkingen verdacht kunnen worden als de oorzaak van deze klinische presentatie, zoals functievermeerdering van protooncogenen (e. gr. cyclinD1/PRAD1), of inactivatie van tumor suppressor genen (e. gr. MEN1, multiple endocrine neoplasia 1).

Primaire hyperparathyreoïdie (PHPT) is het meest voorkomende kenmerk van MEN1 en komt bij ongeveer 90% van de MEN1 patiënten voor. De belangrijkste manifestaties van PHPT die als onderdeel van het MEN1-syndroom zijn gerapporteerd, zijn een vroegere leeftijd bij aanvang (20 tot 25 jaar versus 55 jaar), demineralisatie, en/of terugkerende nierstenen, bevindingen die overeenkomen met de presentatie van onze patiënte. Normale laboratoriumanalyses sluiten op dit moment een functioneel hypofyse-adenoom uit; zij zal echter onder nauwkeurige observatie blijven.

Omdat de patiënte niet verwees naar enige symptomatologie voor de verdenking van een functioneel pancreas/gastro-intestinaal (GI) adenoom, werden er geen aanvullende biochemische analyses uitgevoerd. Op de abdominale CT werden geen duidelijke pancreastumoren gevonden.

Clinische manifestaties van hypocalciëmie bij HBS variëren van relatief goedaardige symptomen zoals zwakte, hoofdpijn, paresthesieën, ileus, malabsorptie en spierkrampen tot levensbedreigende kenmerken zoals hartritmestoornissen, toevallen, laryngeale stridor, tetanie, en openlijk ernstig hartfalen. Onze patiënt vertoonde voornamelijk musculoskeletale manifestaties.

In patiënten met HBS, moeten serum elektrolyten, zoals calcium, fosfaat, en magnesium, voorzichtig worden gecontroleerd gedurende de eerste postoperatieve uren en dagen, omdat ernstige elektrolyt stoornissen kunnen ontwikkelen. Tijdens de ziekenhuisopname had de patiënt tot 1289 mg elementair calcium IV per dag nodig of 42,9 mg/kg elementair calcium IV. De behandeling van hypocalcemie is gebaseerd op orale en intraveneuze calciumvervanging. De gerapporteerde dagelijkse behoefte aan calcium bij patiënten met ernstige hypocalcemie varieert van 6 tot 16 g elementair calcium per dag.

De calcium toedieningsroute waaraan de voorkeur wordt gegeven hangt af van de ernst van de verschijnselen, de snelheid waarmee de verschijnselen zich manifesteren en de serum calcium niveaus. Orale calciumsuppletie kan redelijkerwijs worden gebruikt bij patiënten met milde symptomen en serumcalciumconcentraties van meer dan 7,5 mg/dL. Intraveneuze behandeling is vereist voor patiënten met calcium onder dit niveau of een verlengd QTc-interval op het elektrocardiogram en kan noodzakelijk zijn voor die gevallen die momenteel niet in staat zijn oraal calcium door te slikken of op te nemen.

Intraveneus calciumgluconaat heeft de voorkeur boven calciumchloride vanwege de geringere associatie met lokale irritatie. Voor de behandeling van acute hypocalcemie moeten een of twee 10 mL ampullen 10% calciumgluconaat (10 mL van een 10% oplossing = 93 mg elementair Ca of 1 ampul) worden verdund in 50-100 mL 5% druivensuiker of zoutoplossing om het gedurende 10 minuten toe te dienen. Nadat de patiënt stabiel is, wordt de calciuminfusie voortgezet door 10 ampullen calciumgluconaat (100 mL 10% calciumgluconaat) toe te voegen aan 1000 mL normale zoutoplossing of 5% druivensuiker, waardoor een oplossing ontstaat die 1 mg/mL elementair calcium bevat. De typische behoefte van de patiënt is 0,5 tot 1,5 mg/kg elementair calcium per uur. Gedurende de ziekenhuisopname had de patiënt tot 43.113,6 mg elementair calcium oraal per dag nodig (overeenkomend met 108 tabletten van 1 g calciumcarbonaat; elke tablet bevat ongeveer 400 mg elementair calcium).

In HBS, zodra de hyperparathyroïde toestand is opgelost, is het belangrijk om de circulerende concentraties van serum magnesium en fosfaat te beoordelen. Significante hypomagnesiëmie en hypofosfatemie kunnen zich ontwikkelen en de hypocalcemie bestendigen. Hoewel milde hypomagnesiëmie gewoonlijk asymptomatisch is, kan chronische deficiëntie geassocieerd worden met diverse comorbide situaties, zoals hartritmestoornissen, hypertensie, en een toename van de progressie van nierziekten . Magnesiumniveaus na parathyroïdectomie kunnen dalen secundair aan toegenomen botmineralisatie, wat een lagere PTH-secretie en een relatieve weefselspecifieke weerstand veroorzaakt, waardoor het risico van ernstige hypocalciëmie toeneemt. Daarom moet ook magnesium worden aangevuld.

Hypofosfatemie bij HBS is waarschijnlijk te wijten aan een toename van de botopname om de remineralisatie van de matrix te vergemakkelijken. De toediening van fosfaat bij patiënten met HBS wordt over het algemeen vermeden omdat fosfaat kan neerslaan met calcium, waardoor de circulerende calciumconcentratie nog verder daalt. Fosfaat toediening is voorbehouden aan patiënten met minder dan 1.0 mg/dL en ernstige symptomen zoals spierzwakte of hartfalen. De beschikbaarheid van fosfaat neemt toe door de intestinale werking van vitamine D.

De duur van HBS is gedefinieerd als de tijd die nodig is om het skelet te remineraliseren en/of aanvullende calciumsuppletie te staken, wat blijkt uit normalisatie van de botomzettingsmarkers, genezing van radiologische kenmerken van osteitis fibrosa cystica en bruine tumoren, en aanzienlijke toename van de botmassa. Vanwege het gebrek aan consensus over definities voor de duur van HBS, houden we rekening met twee van de meest geciteerde termen die in HBS-gerelateerde literatuur zijn gevonden: herstel van de botmineraaldichtheid (BMD) en duur van calciumsuppletie.

Gezien het oplossen van HBS met BMD-normalisatiecriteria, duurde HBS van 4,5 tot 16 maanden met een mediaan van 10 maanden (tabel 3). Calcium suppletie is gemeld gedurende 0,5 maanden tot 12 maanden, met een mediaan van 5,1 maanden. . Op basis van deze informatie duurt HBS tussen 10 en 12 maanden. Wij stellen daarom de term “Protracted Hungry Bone Syndrome” voor om te verwijzen naar die gevallen met een bijzonder lang herstel dat meer dan een jaar duurt.