Nanoparticle albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel) werd in 2005 goedgekeurd voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker, voornamelijk op basis van een fase III-studie die elke 3 weken toediening van nab-paclitaxel 260 mg/m2 als een 30 minuten durende infusie vergeleek met standaard paclitaxel (s-paclitaxel) 175 mg/m2 als een 3 uur durende infusie. Het primaire eindpunt van de totale respons was verbeterd met nab-paclitaxel (33% v 19%), evenals de mediane tijd tot tumorprogressie (23 v 16,9 weken; tabel 1). Hoewel nab-paclitaxel een kortere infusietijd en het weglaten van premedicatie bood, was het geassocieerd met meer graad 3 perifere sensorische neuropathie (PSN; 10% v 2%; P < .001) samen met misselijkheid en diarree.1

TABLE 1. Uitkomstgegevens van proeven met Nab-Paclitaxel bij uitgezaaide borstkanker

Een daaropvolgende fase II-studie bij 302 patiënten met uitgezaaide ziekte suggereerde dat een wekelijks doseringsschema wellicht de voorkeur verdiende. In deze studie werden twee doses nab-paclitaxel (150 en 100 mg/m2), toegediend op dag 1, 8 en 15 van een cyclus van 28 dagen, vergeleken met een hogere dosis nab-paclitaxel (300 mg/m2) en docetaxel (100 mg/m2), die om de 3 weken werd toegediend (tabel 1). De totale respons volgens de beoordeling van de onderzoeker was beter met beide wekelijkse nab-paclitaxelschema’s in vergelijking met de om de 3 weken schema’s met nab-paclitaxel of docetaxel. De patiënten in de nab-paclitaxel 150 mg/m2 groep hadden ook een betere progressievrije overleving vergeleken met patiënten in de docetaxel groep (mediaan, 12,9 v 7,5 maanden).2 Bovendien was de mediane algehele overleving verbeterd met wekelijks nab-paclitaxel 150 mg/m2 vergeleken met 100 mg/m2 (33,8 v 22,2 maanden).3 Toen wekelijkse nab-paclitaxel 150 mg/m2 later echter werd vergeleken met wekelijkse s-paclitaxel 90 mg/m2 en ixabepilone 16 mg/m2 (alle toegediend met bevacizumab) in een fase III-studie, bleek nab-paclitaxel niet superieur aan wekelijkse s-paclitaxel (progressievrije overleving, 9,3 v 11 maanden) en werd het geassocieerd met een grotere toxiciteit.4 Als gevolg hiervan is nab-paclitaxel van beperkt nut gebleken in de metastatische setting.

In de neoadjuvante setting is in twee gerandomiseerde fase III-studies nab-paclitaxel vergeleken met s-paclitaxel als onderdeel van conventionele sequentiële taxaan-anthracycline-schema’s.5,6 In de GeparSepto-studie (GBG 69) werden 1.229 vrouwen met hoog-risico cT1 of cT2-T4 primaire borstkanker willekeurig toegewezen aan vier cycli van nab-paclitaxel of s-paclitaxel op dag 1, 8 en 15 om de 21 dagen, gevolgd door epirubicine en cyclofosfamide gedurende vier cycli (tabel 2). Op basis van een geplande tussentijdse veiligheidsanalyse werd de startdosis nab-paclitaxel 150 mg/m2 verlaagd tot 125 mg/m2 vanwege onaanvaardbare percentages PSN en stopzetting van de behandeling. Patiënten met humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2)-positieve kanker kregen trastuzumab en pertuzumab gelijktijdig met chemotherapie, gevolgd door trastuzumab na chirurgie om een jaar van HER2-gerichte therapie te voltooien. In het eerste rapport van GeparSepto was de pathologische complete respons (pCR) verhoogd met nab-paclitaxel (38,4% v 29,0%), en dit effect bleef behouden na de startdosisverlaging. Verkennende subgroepanalyses suggereerden dat de verbetering in pCR beperkt was tot patiënten met het triple-negatieve subtype: deze groep had een absolute stijging van 22% in pCR met nab-paclitaxel vergeleken met s-paclitaxel (48% tegen 26%). Hoewel het totale pCR-percentage hoger was bij patiënten met HER2-positieve tumoren (62% tegen 54%), waren de verschillen statistisch niet significant (P = .13).5 Over het geheel genomen suggereerden deze eerste resultaten een potentiële rol voor nab-paclitaxel bij vroeg-stadium triple-negatieve borstkanker (TNBC).

TABEL 2. pCR-gegevens voor proeven met neoadjuvant Nab-Paclitaxel bij vroege borstkanker

De eerste resultaten van het andere fase III-onderzoek toonden echter geen verbetering van de pCR bij patiënten met TNBC aan. In de ETNA-studie (Evaluating Treatment with Neoadjuvant Abraxane) werden 695 vrouwen met ten minste cT2-ziekte willekeurig toegewezen aan vier cycli nab-paclitaxel 125 mg/m2 of s-paclitaxel 90 mg/m2 op dag 1, 8 en 15 om de 28 dagen, gevolgd door een anthracyclineregime naar keuze van de arts (tabel 2). Deze studie, die beperkt was tot patiënten met HER2-negatieve ziekte, toonde geen significant verschil in pCR tussen de twee groepen (22,5% tegen 18,6%). Zoals verwacht was het pCR-percentage hoger bij de 219 patiënten met TNBC, maar het was vergelijkbaar in beide armen (41,3% v 37,7%).6 Gelukkig voorzagen beide studies in een latere evaluatie van de langetermijnuitkomsten die nodig zijn om uiteindelijk de rol van nab-paclitaxel in de neoadjuvante setting te definiëren.

Omdat GeparSepto was opgezet om een bescheiden beoogde toename van pCR van 33% tot 41% te detecteren in de subtypes die in de studie waren opgenomen, had de studie een relatief grote steekproefomvang die een adequaat aangedreven analyse van invasieve ziektevrije overleving (iDFS) en correlatie van pathologische responsstatus met iDFS mogelijk maakte.5 In het artikel dat dit redactioneel begeleidt, presenteren Untch et al7 de geplande tijd-tot-gebeurtenis iDFS-analyses van GeparSepto, die zouden worden uitgevoerd wanneer ongeveer 248 iDFS-gebeurtenissen hadden plaatsgevonden; dit plan zou 80% power opleveren voor de detectie van een hazard ratio (HR) van 0,70. Met een mediane follow-up tijd van 49,6 maanden waren er 100 voorvallen gemeld met nab-paclitaxel vergeleken met 143 met s-paclitaxel (HR, 0,66; log-rank P = .0015), hetgeen overeenkwam met een klinisch significante absolute verbetering in 4-jaars iDFS van 7,7% (76,3% tot 84%) met nab-paclitaxel. Verlaging van de startdosis deed het iDFS-voordeel van nab-paclitaxel niet afnemen (HR vóór dosisverlaging, 0,65; HR na dosisverlaging, 0,67). Het langetermijnvoordeel van nab-paclitaxel was opvallend consistent in de voorgespecificeerde subgroepen. De HR’s waren respectievelijk 0,66 en 0,67 in de triple-negatieve subgroep en in de hormoonreceptor-positieve/HER2-negatieve subgroep. Onder de patiënten met HER2-positieve status, hadden degenen met hormoonreceptor-positieve ziekte een HR van 0,68, en degenen met hormoonreceptor-negatieve ziekte hadden een HR van 0,50. Andere secundaire eindpunten (gebeurtenisvrije overleving, DFS, en distant DFS) leverden vergelijkbare consistente resultaten op. Hoewel er numeriek minder sterfgevallen werden gerapporteerd in de nab-paclitaxel-arm (63 tegen 74), was er geen statistisch significant verschil in algehele overleving (HR, 0,82; log-rank P = .2603).7

Zoals verwacht hadden aanzienlijk minder patiënten met pCR-status dan die met residuele ziekte iDFS-gebeurtenissen (8,9% tegen 25,6%). Van belang is dat, hoewel er minimale verschillen waren in iDFS naargelang de formulering van paclitaxel bij patiënten met pCR (HR, 0,86; log-rank P = .658), er aanzienlijk minder iDFS voorvallen waren onder patiënten met niet-pCR status in het nab-paclitaxel cohort (HR, 0,67; log-rank P = .015), hetgeen suggereert dat patiënten met residuele ziekte meer baat hadden bij nab-paclitaxel dan bij s-paclitaxel. In subset-analyses zagen patiënten met TNBC met statistisch significante verbeteringen in pCR ook een verbeterde iDFS, hetgeen de potentiële surrogaatwerking van pCR voor het langetermijnresultaat in deze populatie ondersteunt. Een soortgelijke verlaging van het risico op iDFS voorvallen werd echter aangetoond in de andere subtypes waarin een significante toename van pCR niet was aangetoond.7 Het niet substantieel verhogen van pCR is dus mogelijk geen geschikte metriek om te gebruiken voor no-go-beslissingen bij de ontwikkeling van nieuwe middelen bij vroege borstkanker.

Gezien het schijnbare voordeel in alle subtypen, is het belangrijk om de veiligheidsgegevens van de nab-paclitaxel 125 mg/m2 dosis ten opzichte van s-paclitaxel te overwegen, vooral met betrekking tot PSN, de meest problematische toxiciteit geassocieerd met toediening van wekelijks paclitaxel. In 2017 werd een gedetailleerde analyse van de toxiciteitsgegevens van GeparSepto gepubliceerd, samen met de postamendment-dosiswijzigingscriteria die werden gebruikt voor het nab-paclitaxel-cohort, waarbij de therapie ten minste 1 week werd uitgesteld voor graad 2 PSN, de daaropvolgende doses werden verlaagd tot 100 mg/m2, en het schema werd gewijzigd in toediening gedurende 3 van 4 weken. Nab-paclitaxel werd gestopt als PSN niet binnen 3 weken was verdwenen naar graad 1, en de behandeling werd gestaakt in elk geval van graad 3 of 4 PSN.8 Na toepassing van deze criteria werd een startdosis nab-paclitaxel van 125 mg/m2 nog steeds geassocieerd met bijna het dubbele van de incidentie van graad 2 PSN zoals gemeld in de s-paclitaxelgroep (30,9% tegen 16,1%) en bijna het drievoudige van de incidentie van graad 3 of 4 PSN (8,3% tegen 2,7%). Hoewel de mediane tijd tot verbetering van graad 2 tot 4 PSN naar graad 1 PSN vergelijkbaar was in beide groepen (6 v 7 weken), is persisterende graad 1 PSN nog steeds problematisch voor overlevenden.7

Ondanks de toename van PSN vereist de substantiële en consistente verbetering in iDFS die in GeparSepto werd gerapporteerd, overweging van de klinische impact van de resultaten op de huidige neoadjuvante regimes in de hoger-risicopopulaties die in de studie werden gerekruteerd. De HER2-positieve cohorten die werden behandeld met gelijktijdige toediening van trastuzumab hadden betere resultaten dan hun HER2-negatieve tegenhangers. Patiënten die nab-paclitaxel kregen versus s-paclitaxel hadden een 4-jaars absolute verbetering in iDFS van 4% in het hormoonreceptor-positieve cohort (88,6% versus 92,5%) en 8% in het hormoonreceptor-negatieve cohort (81,7% versus 89,6%).7 De KATHERINE-studie toonde onlangs aan dat adjuvante trastuzumab emtansine (T-DM1) een aanzienlijk voordeel bood voor het verminderen van iDFS-gebeurtenissen (niet-gestratificeerd HR, 0,50; P < .001) bij patiënten met HER2-positieve borstkanker en resterende invasieve kanker na neoadjuvante therapie.9 Aanhoudende PSN van neoadjuvante nab-paclitaxel 125 mg/m2 kan toediening van T-DM1 uitsluiten of de ontwikkeling van graad 2 PSN met T-DM1 versnellen, wat zou leiden tot verminderde blootstelling of vroegtijdige stopzetting. Om deze reden lijkt het klinisch nut van nab-paclitaxel in de huidige behandeling van HER2-positieve borstkanker beperkt.

In de HER2-negatieve populatie echter rechtvaardigt de klinisch significante absolute verbetering in 4-jaars iDFS van 9%, ongeacht de hormoonreceptorstatus (69,7% v 78,8% in hormoonreceptornegatieve status en 72,1% v 81,1% in hormoonreceptor-positieve status) de overweging van nab-paclitaxel. Bij TNBC is de onopgeloste kwestie van carboplatine als bestanddeel van neoadjuvante therapie een verwarrende factor. De GeparSixto,10 Cancer and Leukemia Group B-studie 40603,11 en de BrighTNess12 -onderzoeken toonden consistent een aanzienlijke toename in pCR aan door toevoeging van carboplatine aan s-paclitaxel, maar een verbetering van de langetermijnresultaten door toevoeging van carboplatine moet nog onomstotelijk worden aangetoond. De toxiciteitsgegevens van Brightness waren opmerkelijk voor de verlaagde percentages gerapporteerde PSN tijdens de toediening van de anthracyclinecomponent na toevoeging van carboplatine aan s-paclitaxel, hetgeen suggereert dat met het Brightness-behandelingsalgoritme hogere percentages pCR kunnen worden bereikt zonder dat de PSN toenemen. Op basis van de GeparSepto-gegevens voor de lange termijn zouden artsen die carboplatine niet opnemen voor TNBC vanwege het ontbreken van afdoende gegevens over de werkzaamheid op de lange termijn nab-paclitaxel moeten overwegen als alternatief voor s-paclitaxel. Evenzo kunnen patiënten met hoger-risico, hormoonreceptor-positieve ziekte die voldoen aan de GeparSepto geschiktheidscriteria ook worden beschouwd als kandidaten voor substitutie van nab-paclitaxel door s-paclitaxel.

Recentelijk op ASCO 2019 meldden ETNA-onderzoekers dat het secundaire eindpunt van 5-jaars EFS niet statistisch significant verschillend was tussen neoadjuvante nab-paclitaxel in vergelijking met s-paclitaxel.13 Niettemin kunnen de robuuste en klinisch significante verbeteringen in iDFS die zijn aangetoond met de dosis en het schema die in de GeparSepto-studie zijn gebruikt, nog steeds de overweging rechtvaardigen om nab-paclitaxel te vervangen door s-paclitaxel in de neoadjuvante therapie voor patiënten met HER2-negatieve borstkankers met een hoger risico.

© 2019 by American Society of Clinical Oncology

Raadgevende of adviserende rol: Myriad Genetics, Celgene, HERON

Financiering onderzoek: Merck

Reis, verblijf, onkosten: AstraZeneca, AbbVie, Genentech, Roche, Daiichi-Sankyo

Er werden geen andere potentiële belangenconflicten gemeld.