Door toegang te bieden tot aangetaste neuronen, bieden humane geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSc) een unieke mogelijkheid om humane neurodegeneratieve ziekten te modelleren. Wij genereerden menselijke iPSc uit de huidfibroblasten van kinderen met mucopolysaccharidosis type IIIB. Bij deze fatale lysosomale opslagziekte onderbreekt een defect α-N-acetylglucosaminidase de afbraak van heparan sulfaat (HS) proteoglycanen en induceert het celafwijkingen die overheersen in het centrale zenuwstelsel, wat een onophoudelijke progressie veroorzaakt naar een ernstige mentale retardatie. Gedeeltelijk verteerde proteoglycanen, die de fibroblast groeifactor signalering beïnvloeden, stapelden zich op in patiëntencellen. Zij belemmerden de isolatie van opkomende iPSc, tenzij exogene toevoer van het ontbrekende enzym de opslag opruimde en de celproliferatie herstelde. Na een aantal passages bleef iPSc zonder exogeen enzym zich vermenigvuldigen in aanwezigheid van fibroblast groeifactor, ondanks de ophoping van HS. Overleving en neurale differentiatie van patiënt iPSc waren vergelijkbaar met niet-aangedane controles. Terwijl de celpathologie bescheiden was in zwevende neurosfeerculturen, vertoonden ongedifferentieerde iPSc van patiënten en hun neuronale nakomelingen celafwijkingen bestaande uit opslagblaasjes en ernstige disorganisatie van Golgi-linten geassocieerd met gewijzigde expressie van het Golgi-matrixeiwit GM130. Genexpressie profilering in neurale stamcellen wees op veranderingen van extracellulaire matrix bestanddelen en cel-matrix interacties, terwijl genen geassocieerd met lysosoom of Golgi apparaat functies werden gedownreguleerd. Alles bij elkaar suggereren deze resultaten defecte reacties van ongedifferentieerde stamcellen en neuronen op omgevingsfactoren, die mogelijk de Golgi organisatie, cel migratie en neuritogenese beïnvloeden. Dit zou potentiële gevolgen kunnen hebben voor de postnatale neurologische ontwikkeling, zodra HS proteoglycan accumulatie prominent wordt in de aangetaste kinderhersenen.