CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
REVEX は呼吸抑制、鎮静、低血圧などオピオイドの作用を阻止または回復させます。 薬力学的研究により、REVEXは完全可逆的な投与量においてナロキソンよりも作用時間が長いことが示されています。 REVEXにはオピオイド作動薬としての活性はありません。
REVEX は呼吸抑制、精神刺激作用、瞳孔収縮を引き起こすことは知られていません。 オピオイド作動薬の非存在下でREVEXを投与した場合、薬理活性は観察されませんでした。
REVEXは耐性、身体依存、または乱用の可能性をもたらすことは確認されていません。
REVEXはオピオイド依存症の患者において急性離脱症状を引き起こすことがあります。
薬物動態
ナルメフェンは0.5mgから2.0mgの静脈内投与により用量比例薬物動態が示されました。 成人男性に1 mgを静脈内投与したときのナルメフェンの薬物動態パラメータを表1に示す。
表1: 成人男性における1 mg静脈内投与後のナルメフェン薬物動態パラメータの平均値（CV％）
| Parameter | 若い, N=18 | Elderly, N=11 |
| Age | 19-32 | 62-80 |
| Cp at 5 min. (ng/mL) | 3.7 (29) | 5.8 (38) |
| Vdss (L/kg) | 8.6(19) | 8.6 (29) |
| 3.6 (L/kg) | ||
| 2.8 (41) | ||
| AUC0-inf (ng-hr/mL) | 16.6 (27) | |
| Terminal T.1/2 (hr) | 9.4 (49) | |
| Clplasma (L/hr/kg) | 0.8 (23) | 0.4 (48) |
| 0.8 (18) |
Absorption
ナルメフェンは男性ボランティア12名の筋肉内または皮下投与により、静脈内投与と比較して完全に生物学的利用能があった。 筋肉内投与と皮下投与の相対的バイオアベイラビリティは、それぞれ101.5％±8.1％（平均±SD）および99.7％±6.9％であった。 ナルメフェンは主に静脈内ボーラスとして投与されるが、静脈アクセスが確立できない場合は、ナルメフェンを筋肉内（IM）または皮下（SC）に投与することができる。 血漿中ナルメフェン濃度が最大になるまでの時間は、筋肉内投与で2.3±1.1時間、皮下投与で1.5±1.2時間であるが、緊急時に1mg投与後5～15分で治療血漿濃度に到達すると思われる。 IM& SC投与では吸収速度にばらつきがあり、漸増できないため、これらの経路で反復投与する場合は十分な注意が必要である。
分布
1mg非経口投与後、ナルメフェンは速やかに分布した。 脳内受容体占有の研究では、ナルメフェン1mgの投与後5分以内に脳内オピオイド受容体の80％以上が遮断された。 見かけの分布体積は、中枢側で3.9 ± 1.1 L/kg、定常状態で8.6 ± 1.7 L/kgであった。 ナルメフェンの限外ろ過試験では、0.1～2μg/mLの濃度範囲で45％（CV 4.1 %）が血漿タンパク質と結合することが確認された。 ヒト血液中におけるナルメフェンの分布をin vitroで測定した結果、ナルメフェンは67％（CV 8.7％）が赤血球に、39％（CV 6.4％）が血漿に分布することが確認された。 全血/血漿比は、全血の公称濃度範囲0.376～30ng/mLで1.3（CV 6.6%）でした。
代謝
ナルメフェンは、主にグルクロン酸抱合により肝臓で代謝されて、尿中に排泄されます。 また、ナルメフェンは微量のN-脱アルキル化代謝物へと代謝される。 ナルメフェンのグルクロニドは不活性で、N-脱アルキル化代謝物の薬理活性はわずかである。 ナルメフェンは5％未満が未変化で尿中に排泄される。 ナルメフェン投与量の17％が糞便中に排泄される。 一部の被験者における血漿中濃度時間プロファイルは、ナルメフェンが腸肝循環を起こすことを示唆しています。
排泄
健常男性（19～32歳）にREVEX 1mgを静脈内投与後、血漿濃度は2指数に減少し、再分配および終末排泄半減期はそれぞれ41 ± 34分および10.8 ± 5.2時間でした。 ナルメフェンの全身クリアランスは0.8 ± 0.2 L/hr/kg、腎クリアランスは0.08 ± 0.04 L/hr/kg
Special Populations
Elderly
Nalmefene AUC0-inf では高齢男性に 0.5～2 mg静脈内投与で用量比例が観察された。 ナルメフェン1 mg静脈内投与後、血漿クリアランス、定常分布量、半減期に関して、若年（19～32歳）成人男性と高齢（62～80歳）成人男性の間に有意差は認められなかった。 しかし，高齢者群では，加齢に伴う中心体積の減少（若年者：3.9±1.1 L/kg，高齢者：2.8 ± 1.1 L/kg）が認められ，その結果，初期ナルメフェン濃度は高齢者群でより高くなった。 高齢者ではナルメフェンの初期血漿中濃度が一過性に高くなったが，投与量の調節が必要になるとは考えられなかった。
肝障害患者
肝障害患者では、マッチさせた正常対照群と比較して、ナルメフェンの血漿クリアランスが28.3％減少した（それぞれ0.56 ± 0.21 L/hr/kg対0.78 ± 0.24 L/hr/kg）。 また、肝障害者では、排泄半減期が10.2±2.2時間から11.9±2.0時間へと増加した。
腎障害患者
末期腎不全（ESRD）集団において、ナルメフェンの透析間血漿クリアランスは統計的に有意に27％減少しました（0.57± 0.20 L/hr/kg）、透析中では正常者（0.79± 0.24 L/hr/kg）と比較して25％減少した。 また、ESRD患者における消失半減期は、健常者の10.2±2.2時間から26.1＋9.9時間へと延長された。 (用法・用量参照)
性差
ナルメフェンの薬物動態が男女間で異なるかどうかについて、確定的な見解を示すのに十分な薬物動態試験が行われていない。
臨床試験
リベックスは全身麻酔後のオピオイド効果を回復するためと過量投与の治療で投与されている。
Reversal of Postoperative Opioid Depression
REVEX（nalmefene hydrochloride injection）（N=326）は、術中にモルヒネまたはフェンタニルの投与を受けた患者を対象に、5つの対照試験で検討されています。 有効性の主要評価項目は呼吸抑制の回復であった。 呼吸数が1分間に5回増加し、かつ呼吸数が1分間に12回以上増加した場合を正の反転と定義した。 投与5分後、最初のREVEX単回投与量0.1、0.25、0.5、1.0μg/kgは、用量依存的に呼吸抑制を有効に回復させました。 最初の投与から20分後、推奨範囲内（0.1～1.0 µg/kg）の累積投与量では、ほとんどの患者で呼吸抑制が効果的に回復していました。 REVEXの累積投与量が1.0 µg/kgを超えても、治療反応の増大は見られませんでした。 術後にREVEXを推奨用量で投与しても、その後に投与したオピオイドに対する鎮痛反応を妨げることはありませんでした。
Reversal of the Effect of Intrathecally Administered Opioids
REVEX 0.5 および 1.0 μg/kgを静脈内投与し、髄腔内モルヒネ投与患者47人に投与されました。 0.5および1.0 µg/kgのREVEXを1～2回投与したところ、ほとんどの患者で呼吸抑制が回復しました。 推奨用量でのREVEXの投与は、その後投与されたオピオイドに対する鎮痛反応を妨げませんでした。
Management of Known or Suspected Opioid Overdose
REVEX（N=284）0.5 mg～2.0 mgの用量は、オピオイド過剰摂取と推定された患者の4試験において検討されました。 REVEXの0.5mgから1.0mgの用量は、その後オピオイドの過剰摂取が確認されたほとんどの患者において、2分から5分以内に呼吸抑制を効果的に回復させました。 合計用量が1.5mgを超えても、治療反応の増大は見られませんでした。