長鎖脂肪酸の酸化からアセト酢酸とβ-ヒドロキシ酪酸を生成するケトジェネシスは、肝臓でのみ起こる現象である。 ブドウ糖の生産が不足すると、脂質による経済活動に移行する。 しかし、脳は脂肪酸を酸化してエネルギーにすることができないので、ケトン体の産生が保護となる（1、2）。

何十年も前に、ノーベル賞受賞者のH・A・クレブス教授とFeodor Lynen教授のような、優れた科学者がケトン体の研究を始めたことは非常に注目に値する。 1966年にクレブス教授が発表したこの歴史に関する素晴らしい講演で述べられているように、初期には、トリカルボン酸サイクルでオキサロ酢酸が不足すると、脂肪酸酸化から得られるアセチル-CoAがアセト酢酸にシャントされるという考えが広まっていました(3)。 実際、アセト酢酸は哺乳類の細胞において、グルコース、脂肪酸、その他の基質よりも優先的に選ばれる代謝基質である（1, 2）。 しかし、アセト酢酸の酸化には、肝臓に存在しないスクシニル-CoA：3-ケト酸-CoA転移酵素が必要であり、したがって、肝臓はケトンを酸化できず、放出するだけである。

オキサロ酢酸理論への関心が薄れると、次に、肝臓によるケトン生成は肝臓に送られる血液中の長鎖脂肪酸の濃度に依存していると考えるに至った。 しかし、単離灌流ラット肝臓を用い、オレイン酸は絶食開始後6時間まで有意にケトンに変換されないことを明らかにした。 このことから、肝臓には、ケトン体生成を開始および終了するためのオン/オフ信号があることがわかりました (4)。

同僚のデニス マクギャリーと私は、脂肪酸合成と酸化が相互に関連していることを早くから知っていましたが、この関係がどのように制御されているのかは不明でした。 私たちは当初、制御は脂肪生成側で行われていると考えていましたが、脂肪酸酸化を急性にブロックすると、直ちに脂肪酸とトリグリセリドの合成が再開され、脂肪酸酸化の阻害剤がこのプロセスを制御しているに違いないことが分かりました。 私たちは、阻害点を特定することと、それを制御しているものを特定することの2つの課題に直面しました。 これを調べるために、次に、オクタン酸とオレイン酸からのケトジェネシスを比較しました。 オクタン酸はミトコンドリア内に自由に侵入できることが分かっており、そこからケトジェネシスが起こることは、摂食・絶食のいずれの状態でも同じであることが分かりました。 したがって、オクタン酸の酸化は、β-酸化系の能力を示す指標となる。 一方、オレイン酸は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1（CPT1）という酵素によってオレイルCoAからオレイルカルニチンにトランスエステル化されないとミトコンドリアには入らない。 オレイン酸の酸化速度は、摂食状態と絶食状態の間で6倍に増加した。 したがって、CPT1のレベルで調節が起こっていると判断しました(4)。

阻害剤は何だったのでしょうか？ ケトジェネシスの増加に伴い、グリコーゲンの減少があることは分かっていました。 CPT1について何十種類もの分子をテストしましたが、どれもその活性を変えませんでした。 ある朝、マクガリーが研究室に入ってきて、「これはマロニルCoAに違いない」と言った。 脂肪酸合成の基質であり、阻害剤にもなるはずです “と。 実際、私たちはこれを直接試すことができ、データは彼の洞察に満ちた仮説を裏付けました (5, 6)。

私たちは、グルカゴンが肝ケトジェネシスに対する主要なオンシグナルであることを知っていました (7)。 いったん開始されると、ケトン体生成の速度は、肝臓に到達する長鎖脂肪酸のレベルに依存する。 グルカゴンシグナルは、AMPKのリン酸化と活性化を引き起こす。 AMPKは2つのアセチル-CoAカルボキシラーゼをリン酸化し、マロニル-CoAの合成を阻害する。 同時にマロニル-CoA脱炭酸酵素を活性化することでマロニル-CoAの破壊を促進する（図（Figure1）.1）。 マロニル-CoAの低下により脂肪酸合成が停止し、CPT1が活性化されケトジェネシスが促進される（8）。 また、骨格筋や心筋ではケトンを作らないが、マロニル-CoA系が機能していることを示した（9）。

興味深いことに、その後、肝臓と筋肉でマロニル-CoAとカルニチンとCPT1との相互作用が異なることを発見しました。 肝臓のCPT1の阻害には、筋肉や心臓のCPT1の阻害の10倍の濃度のマロニル-CoAが必要である。 逆に、カルニチンに対するKmは、肝臓では筋肉よりもずっと低い。 これらの違いは、肝臓と筋肉の酵素をクローニングして配列決定したときに重要になった。

マロニル-CoA濃度の減少は、一晩絶食の間、さらに言えば長期の絶食や飢餓の間、命を救うことになる（1, 2）。 しかし、制御されていない1型糖尿病では、長鎖脂肪酸の濃度が著しく上昇し、治療しなければ化学状態が緩やかなケトーシスから本格的なケトアシドーシスに移行し、致命的となることもある（10）

一過性のマロニルCoA低下よりも深刻な問題は、カルニチンレベルおよび脂肪酸化を制御する酵素に遺伝的欠乏を持つ個人で発生する。 カルニチントランスポーターOCTN2の変異による全身性カルニチン欠乏症は，乳児突然死につながる低ケトン性低血糖症候群の最初の原因として同定された（11）。 カルニチン欠乏はまた、肝不全、高アンモニア、脳浮腫、心不整脈、心筋症、横紋筋融解を伴う筋力低下を引き起こす。

振り返ると、マロニルCoA調節システムの発見は、ケトジェネシスの問題をはるかに超えた影響を与えた。 このシステムは、食物摂取の調節に寄与する視床下部、脂肪酸酸化が心筋梗塞の結果に影響を与える心臓、脂肪酸酸化の増加によって非アルコール性脂肪症が減少する可能性のある肝臓で活性化しており、ミトコンドリア機能の増加が体重減少を引き起こすかもしれない肥満にも関係しています

私はクレブス教授がUTサウスウェスタン大学の1年生向けの生化学コースで数年間教えていた際に出会いました。 クエン酸サイクルの発見者である彼が、ケトジェネシスを解決したことを祝福してくれたことは、驚くべきことであり、感動的でした

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