TEXT

Miller-Dieker lissencephaly syndromeは染色体17p13上の遺伝子が関係する連続遺伝子欠失症候群なのでこのエントリでは番号記号（#）を使っています。3.

同じ染色体領域が関与する17p13.3重複症候群（613215）も参照してください。

ミラー・ディーカー症候群の特徴は、古典的な欠失（pachygyria、大脳の回旋が不完全または欠如）、小頭、グラベラと前頭縫合の皮膚のシワがあることです。 後頭部が突出、額が狭い、口蓋裂が下方に傾斜、鼻と顎が小さい、心奇形、男性外生殖器の低形成、成長遅延、痙攣や脳波異常を伴う精神障害など。 平均寿命は著しく短く、幼児期に死亡することが多い（Schinzel, 1988による要約）。

リサンスファリーとは「滑らかな脳」、すなわち、脳梁や脳回がない脳を意味する。

LIS1遺伝子（PAFAH1B1；601545）の欠失または変異がリサンスファリーの原因と考えられる。この遺伝子に点突然変異が孤立性リサンスファリー配列（ILS；607432参照）で確認されているためである。 Miller-Dieker患者の顔面異形やその他の異常は、LIS1より遠位の追加遺伝子の欠失の結果であるように思われる。 Toyo-okaら（2003）は、その欠失が孤立性頭蓋症と比較してミラー・ディーカー症候群のより高い重症度の原因となっている遺伝子が14-3-3-epsilon（YWHAE；605066）をコードする遺伝子である証拠を提示した。

Miller (1963) は無関係の両親の第5子と第6子である兄と姉にこの状態を記述している。 小頭症、小下顎、奇異な顔貌、成長不能、運動発達の遅れ、嚥下障害、decorticate and decerebrate posturesであり、それぞれ3カ月と4カ月で死亡した。 剖検では、脳、腎臓、心臓、消化管の異常が認められた。 脳は平滑で、脳室が大きく、組織学的には妊娠3〜4ヶ月の正常な胎児脳に近い構造であった。

Diekerら(1969)は、2人の罹患した兄弟と罹患した女性の母方のいとこについて述べている。

ReznikとAlberca-Serrano（1964）は、先天性斜頸、精神障害、難治性てんかん、進行性痙性対麻痺、19歳と9歳で死亡した2人の兄弟を報告した。 母親は多毛と短時間のてんかん発作を示した。 剖検の結果、巨大な神経細胞異所症を伴う滑脳症と、胚性型の大きな脳室腔が認められた。 (母親の所見からX連鎖劣性遺伝の可能性がある）。 Reznik and Alberca-Serrano（1964）の患者はMiller（1963）およびDiekerら（1969）が述べたものとは異なる障害に苦しんでいた可能性がある。 ミラー・ディーカー症候群の患者はすべて重度の知恵遅れをもっている。 話すことを覚えた者はいない。 3〜5歳までに歩けるようになるが、痙性歩行を伴う痙性片麻痺が顕著である。 他の定型前脳発達異常症と同様に、生後1年目には頭部後退を伴う除脳姿勢が出現する。

Dobynsら（1983）は、コンピュータ断層撮影における最も特徴的な所見は、前頭葉と側頭葉の手術の完全な失敗であり、これが両側性の空洞化を最もよく説明するものである、と述べている。 (オペルキュラー化とは、島皮質の一部を覆う葉の部分の形成のことである）。 ミラー・ディーカー症候群の滑脳症は、Dobynsら(1984)によって古典的滑脳症またはI型滑脳症と命名された。 小頭症と、6層ではなく4層の肥厚した大脳皮質が特徴である。

Bordarierら（1986）は、神経放射線学が進歩するまでは、無月経はまれな奇形と考えられていたことを指摘した。

SelypesとLaszloは17p13のde novo末端欠失を持つ12歳の少年にMiller-Dieker症候群を記述し、成長障害、小頭症、左眼瞼下垂、低い耳、顕著な口蓋垂、薄い上唇、第5指の臨床指症、心房中隔欠損がみられたと述べた。 コンピューター断層撮影により、頭蓋裂が確認された。 MDSは重度の神経細胞移動異常である。

Dobynsら（1988）は、MDLSにおける顔貌の最も一貫した特徴は、両側頭部のくぼみ、突き出た額、鼻が上を向いている短鼻、突き出た上唇、上唇の薄い朱色の縁、および小さな顎であるとした。 脳梁の異形成は約90％の症例でコンピュータ断層撮影により確認された． 小脳は全例で正常であった。

Allansonら(1998)は、MDLSの5人の子供と孤立性滑脳症の25人の子供と青年についてパターンプロファイルを報告した。 すべての年齢でILSの患者は、頭囲が減少し、広い鼻と広く間隔をあけた目を持つ広く平らな顔面を示した。 生後6カ月から4歳までの年齢層では，ILSとMDLSのパターンプロファイルの間に類似性があり，相関係数は0.812（pは0.001未満）であった． MDLSでは、短頭症、やや広い顔、かなり短い鼻など、いくつかの特徴的な特徴がある。 Allansonら(1998)は、パターンプロファイルが驚くほど類似していることから、主な診断的識別要因は質的特徴、特にMDLSでは高く、しわの寄った額と長く、広く厚くなった上唇であると結論づけた。 彼らはまた、彼らの観察は、LIS1のテロメアにある追加遺伝子がMDLSの顔面表現型に寄与しているという概念と一致すると結論づけた。

Dobyns ら (1983) は 1 例で環状染色体 17 を発見し、他の 2 例を調査するように促した。 このうち1例では17p13の部分モノソミーが見つかりました。 文献を調査したところ、3家系5名の患者に17pの異常が見つかりました。 Shariefら(1991)は17番環状染色体に関連したMDSの1例を報告した。

Ledbetter（1983）はMiller（1963）、Diekerら（1969）、Normanら（1976）によって報告された患者の両親を調査している。 Millerの兄弟の父親は15q;17p転座、Diekerの患者1と3の父親は12q;17p転座、Normanの患者の両親は共に正常核型であった。 また、Normanの症例では両親の血縁関係から常染色体劣性遺伝が示唆された（LIS2、257320を参照）。

Strattonら(1984)はさらにモノソミーを17p13.3に絞り込んでいる。 彼らは出生前診断も報告している。 MDSで細胞遺伝学的に検出可能な欠失を持たない患者において、vanTuinenとLedbetter（1987）は17p13.3に位置するDNAマーカーを用いて欠失の証拠を発見した。 Greenbergら(1986)は、母親が17番染色体の転座を持ち、その子供のうち2人がMDSを発症した家族について述べている。 そのうちの一人は、17qと17pからなる組み換え17番を持っていることが示された。 Selypes and Laszlo (1988)が報告した患者は、17p13のde novo末端欠失を有していた。

Bordarierら(1986)は17pの部分欠失の症例について解剖学的・臨床的な観察を報告した。 ゴルジ染色で大脳皮質の表層部に多くの逆向きの錐体細胞が認められた。

Dhellemmesら(1988)は、12例中1例に17pの微小欠失を認め、Lissencephalyとした。 彼らはDobynsら(1984)が提唱した、17番染色体の異常を伴うMiller-Dieker症候群、17番染色体の異常が明らかでないMiller-Dieker症候群、Miller-Dieker症候群と異なる症状を呈するが家族性で染色体が正常な疾患（Norman-Roberts症候群、257320）、特徴的顔貌異形を伴わず家族性のない型という4通りの分類に賛成であった。 Dhellemmesら(1988)の研究では、1名がカテゴリー1、他の11名がカテゴリー4であった。

Dobynsら（1991）は、25家系のMDS患者27人について、彼らの臨床、細胞遺伝学、分子生物学的研究の結果をレビューした。 すべての症例は、小脳は肉眼的に正常で、額、両側のくぼみ、鼻が上を向いた短い鼻、上唇の隆起、薄い朱色の縁、小さな顎からなる特徴的な顔貌を持つ重度のI型欠脳症であった。 染色体分析では、25人のMDS患者のうち14人に17p13のバンドが欠失したことが確認された。 17p13.3領域からのプローブを用いた研究では、染色体分析が正常であった7人を含む25人中19人に欠失が検出された。 細胞遺伝学的データと分子生物学的データを総合すると、25人中21人に欠失が検出された。 de novo欠失の親が特定された11人の患者のうち、7人が父親由来、4人が母親由来であることが示された。

De Rijk-van Andelら(1991)は、孤立性grade 3のLissencephalyの患者に、17p13に位置する2つのDNAマーカーの微小な欠失を同定した。 この所見から、MDSと孤立性頭脳欠失症は共通の病因を持つことが示唆された。

MDS患者の約90％は17p13.3の目に見える、あるいは顕微鏡下での欠失を持っている。Ledbetterら（1992）は、「孤立性issencephalyシーケンス」（ILS）の患者の一部がその染色体領域に小さな欠失を持っているという可能性を調査した。 彼らの研究によると、完全無毛症から無毛症／多毛症混合型、完全多毛症までの回旋異常を持つ45人のILS患者において、6つの微小な欠失が発見された。 In situハイブリダイゼーションは最も迅速かつ高感度な欠失検出法であることが証明された。 これらの欠失のセントロメア境界はMDS患者のそれと重なり、4つの欠失のテロメア境界はMDSのそれと近接したものであった。

Oostraら（1991）は、MDS患者5人、孤立性lissencephaly配列の患者17人、lissencephalyの未分類型患者1人、非定型皮質異形成の患者9人を対象に研究を行った。 5人のMDS患者のうち1人の17p13.3の欠失を除き、すべての患者は正常な染色体を有していた。 5人のMDS患者はマーカーYNZ22.1およびYNH37.3の欠失を示した。 Dobynsら（1993）は、古典型（I型）の患者に重点を置いて、90人のリスエンファリー患者の臨床表現型、病理学的変化、細胞遺伝学的および分子遺伝学的研究の結果をレビューしている。

MDS患者の両親の一人にcryptic translocationがfluorescence in situ hybridization (FISH) により発見された（Kuwano et al.、1991）。 増野ら（1995）は、MDS患者と母方のcryptic translocationを記述している。 Kingstonら(1996)は、MDSの輪脳症と顔面の特徴に加えて、四肢の根元的短縮、口蓋裂、低膀胱、仙尾を有する男児を記述している。 バンド染色体分析では、17番染色体の異常は認められなかった。 αサテライトプローブD17Z1とMDS critical regionの3つの重複コスミドを用いたFISH検査により、母親と祖母はinv(17)(p13.3q25.1)をバランスよく保有していることが判明した。 核型は46,XY,rec(17),dup q,inv(17)(p13.3q25.1)mat であった。 このプロブランドの追加症状は、遠位 17q トリソミーに起因するものであった。 Masuno ら (1995) と Kingston ら (1996) は、患児とその両親における微妙な再配列を除外するために、FISH 分析が重要であると述べている。

McKusick (1996) は、この障害はもともとMendelian Inheritance in Manで常染色体劣性障害として分類されていたが、後に孤立性issencephaly sequence と Miller-Dieker syndrome はいずれも17p上の一つ以上の遺伝子がハプロイン不全であることが判明し、常染色体優性の障害とされたことを指摘する。

VanTuinen ら（1988）は、以前17pにマップされたミオシン重鎖2（160740）、腫瘍抗原p53、RNA polymerase II（180660）の遺伝子がMDS欠失領域に含まれず、したがってその病因に関与しているとは考えられないことを見いだした。

Ledbetter ら（1988）は、発現配列のマーカーであると考えられるHTF島を含む15kb領域を明らかにした2つの可変数タンデムリピート（VNTR）プローブについて述べている。 これらのプローブの使用は、マウスの11番染色体への相同性を示した。 MDCRはヒトの腫瘍抗原p53（TP53；191170）およびMYHSA1（160730）に近い位置にあるので、マウスの相同座標はその種の対応する遺伝子座に近いと思われる。 正常な染色体を持つ2人のMDS患者では、体細胞ハイブリッド、RFLP、デンシトメトリー研究の組み合わせにより、父親由来の17番染色体における多型匿名プローブの欠失が示された（VanTuinen et al.、1988）。 この微小な欠失の証明は、すべての MDS 患者が分子レベルで欠失を有している可能性を示唆している。 補遺として、著者らは、細胞遺伝学的に検出可能な欠失のないMDS患者3人がさらに分子レベルの欠失を有することが判明し、「現在までに」MDS患者13人中13人が分子レベルの欠失を有していると述べている。 Schwartzら(1988)は匿名のプローブを用いて、同様に3人のMDS患者に分子欠失を発見し、そのうち2人は17番染色体に目に見える異常がなかった。 調査した3つのRFLP遺伝子座のいずれも、MDSを伴わないlissencephalyの症例では欠失が認められませんでした。

Ledbetterら（1989）は、7人の患者の全てにおいて、100kb以上に及ぶ3つの重複するコスミドが完全に欠失したことを発見し、MDS臨界領域の大きさの最小限の推定値を提供した。 この100kbの領域には、メチル化されていない島と進化的に保存された配列が同定され、この疾患の病態生理に関与する可能性のある一つまたは複数の発現配列の存在を示唆するものであった。

Reinerら（1993）は、17p13.3にLIS1（lissencephaly-1）という遺伝子をクローニングし、ミラー・ディーカー患者において欠失されていることを明らかにした。 2名の患者において、遺伝子の5-primeまたは3-prime末端を含む非重複欠失が見つかり、LIS1が疾患遺伝子であることが判明した。 アミノ酸配列はヘテロ三量体Gタンパク質のβサブユニットと高い相同性を示し、大脳の発達に重要な信号伝達経路に関与している可能性が示唆された。 ハプロ不全は本症につながるようなので、正常な発育には通常の半分の量の遺伝子産物が必要なようである。 アルファグロビンとベータグロビンの比率の不均衡によって起こるヘモグロビンH病のように、Gタンパク質のベータサブユニットとガンマサブユニットの比率が不適切なために、正常なタンパク質複合体の形成が妨げられるのかも知れない。 孤立性頭蓋症の患者の約15％、ミラー・ディーカー症候群の患者の90％以上に、17p13.3の重要な350kbの領域に微小欠失がある。 表現型の違いを説明するためには、遺伝子型と表現型の研究が必要である。 Neerら（1993）は、新しく発見された遺伝子の性質と、遺伝子ファミリーおよびそれらがコードするタンパク質を同定することの有用性についてコメントしている。

血小板活性化因子（PAF）は、様々な生物学的および病理学的プロセスに関与している（Hanahan, 1986）。 PAFアセチルヒドロラーゼはSn-2位のアセチル基を除去してPAFを不活性化する酵素で、血漿や組織のサイトゾルに広く分布している。 ウシ脳皮質に存在するPAFアセチルヒドロラーゼの1つのアイソフォームは、相対分子量45、30、29kDのサブユニットからなるヘテロ三量体である（Hattori et al.、1993）。 Hattoriら(1994)は45kDのサブユニットのcDNAを単離した。 配列解析の結果、LIS1遺伝子と99％の同一性が認められ、LIS1遺伝子産物は細胞内PAFアセチルヒドロラーゼの45kDサブユニットのヒトホモログであることが示された。 この結果は、PAFとPAFアセチルヒドロラーゼが分化・発生過程における大脳皮質の形成に重要である可能性を提起するものであった。

Kohlerら（1995）は、Lissencephaly-1、Miller-Dieker症候群の典型的な特徴を持ち、一見正常な核型を持つ5人の患者において17p13.3の微小欠失を検索しています。 PCRとFISHによるD17S5とD17S379の遺伝子座の解析により、5例中3例で欠失が認められた。 他の2例では欠失は観察されなかった。 5人の患者の臨床像がほぼ同じであることから、分子所見に大きなばらつきがあり、Miller-Dieker症候群が連続した遺伝子による症候群であることを否定するものであった。

Chongら（1996）はLIS1遺伝子（PAFAB1B1；601545）の特徴を明らかにし、11個のエクソンが存在することを明らかにした。 FISHで検出可能な欠失を示さなかった孤立性脳症（ILS; 607432参照）患者18名に対して、個々のエクソンのSSCP解析が行われた。 これらの患者のうち3人において点突然変異が同定された：ミスセンス突然変異、ナンセンス突然変異、およびスプライシングエラーになると予測されるエクソン9-イントロン9接合部における22bpの欠失であった。 この結果は、LIS1の変異がILSやミラー・ディーカー症候群の頭脳欠失の表現型の原因であるという見解を裏付けるものであった。 また、他のILSやMiller-Dieker症候群の患者に対する欠失解析の結果と合わせて、これらのデータは、LIS1より遠位の遺伝子がMDS患者の顔面異形や他の異常の原因であるという以前の提案とも一致する。

Cardoso ら（2003）はLIS1からテロメアまでの17p13.3染色体領域の物理地図と転写地図を完成させた。 FISHを使用して、Cardosoら（2003年）は、ILS（607432）の19人の子供、MDSの11人の子供、およびLIS1を含まない17p13.3欠失の4人の子供の欠失サイズをマップ化した。 Cardosoら(2003)は、分子レベルでILSとMDSを区別する重要な領域は、400kbに縮小できることを明らかにした。 選択された患者からの体細胞ハイブリッドを用いて、Cardosoら(2003)は、MDSを有すると分類された患者において一貫して欠失した8つの遺伝子、PRP8 (607300), RILP (607848), SREC (SCARF1; 607873), PITPNA (600174), SKIP (INPP5K; 607875), MYO1C (606538), CRK (164762), および 14-3-3-εs (YWHAE; 605066)を同定した。 これらの遺伝子は、MDSとILSを区別する臨床的特徴の原因であるLIS1より遠位の追加遺伝子を含むテロメアMDSクリティカル領域を定義した。 さらに、CRKとYWHAE遺伝子の欠失は、最も重度の脳脊髄液減少症の患者を決定づけた。 MDS臨界領域の外側にあるABR遺伝子（600365）の欠失は、明らかな表現型と関連しなかった。 最近の機能的データと皮質形成におけるYWHAEの役割を示唆するマウスモデルの作成に基づいて、Cardosoら（2003）は、LIS1の欠失と組み合わせたこれらの遺伝子の1つまたは両方の欠失が、ミラー・ディーカー症候群の患者にのみ見られるより重症の輪部欠損に寄与している可能性を示唆した。

染色体17p13.3欠失症候群

Nagamaniら（2009）は、PAFAH1B1ではなくYWHAEを含む17q13.3欠失を有する5例、YWHAEではなくPAFAH1B1を含む欠失を有する2例、YWHAEの欠失とPAFAH1B1の欠失にモザイクを有する1例について報告した。 3つの欠失は末端部であり、5つは間質性であった；すべてde novoであった。 YWHAEを含む欠失を持つがPAFAH1B1を持たない患者は、著しい成長制限、認知障害を持ち、高い頂点、顕著な額、広い鼻根、上顎ひだなどの共通の頭蓋顔面特徴を有していた。 脳画像は1人を除いてすべて異常であった。 最も一般的な脳画像異常は、顕著なVirchow-Robinスペース、脳室周囲および白質信号、Chiari I奇形、脳梁の異常などであった。 YWHAEではなくPAFAH1B1を含む欠失を持つ患者は、発作、著しい発達遅延、典型的な頭蓋欠失を呈した。 YWHAEを欠損した1名の患者では成長制限が観察されなかったことから、他の遺伝子、おそらくCRKが成長調節に関与している可能性が示唆された。 間質性ゲノム再配列は多様な機序で生じたと考えられる。

Mignon-Ravixら（2009）は，発達遅延と顔面異形症を有する患者で，染色体17p13.3上に394から411kbのヘテロ接合性欠失を有することが判明したと報告した． 母親は欠失を持たず、父親も研究対象ではなかった。 3歳7ヶ月の時点で、男児は巨頭症とMDSを思わせる顔面異常（高い額と両側面のくぼみ、過盲、上皮、口蓋裂の下垂、前傾した鼻、顕著なキューピッドボウ、不規則なヘリを持つ小さな低位置の後方回転耳など）を有していた。 脳MRIでは、後頭部の脳梁の低形成と上衣・脳室周囲の結節性異形成が顕著であった。 前方領域では、前頭葉の多毛様外観を伴う皮質発達の奇形が見られ、パキグリアと皮質下異所性の病巣を伴っていた。 削除された領域には5つの遺伝子が含まれていた。 TIMM22 (607251), ABR, BHLHA9 (615416), TUSC5 (612211), YWHAE の5遺伝子が含まれていたが、YWHAEのハプロイン不全のみが病因であると考えられた。 表現型はヘテロ接合型Ywhae欠損マウスで報告されたものと類似していた（Toyo-oka et al.、2003年参照）。 この患者の顔の特徴は、この領域にある遺伝子がMDSの顔の表現型に寄与している可能性も示唆された。

Brunoら（2010）は、染色体17p13.3に微小欠失を持つ8人の非血縁者を同定した。 1人の患者は複合欠失と重複を有していた。 1人を除き，すべてde novoで，罹患した兄弟姉妹と重症度の低い母親から見つかったYWHAE遺伝子を含んでいた。 最も小さい欠失は328kbの大きさで、すべてのブレークポイントが明瞭であった。 以前の研究（Mignon-Ravix et al., 2009 and Nagamani et al., 2009）との比較では、Brunoら（2010）は、境界となる領域が約258kbに及び、6つの遺伝子が含まれていることを明らかにした。 TUSC5、YWHAE、CRK、MYO1C、SKIP、PITPNAの一部である。 YWHAEは表現型に大きな役割を果たすと考えられ、CRKは成長制限の有力な候補であった。 表現型は出生後の成長遅延と、側方に伸びた眉、眼窩下襞、広い鼻先、上顎隆起、突出した上唇や下唇といった軽度の顔貌を含んでいた。 2人の兄弟姉妹は発達遅滞であったが、欠損を持つ母親は正常な認知機能を持ち、この家族の顔貌の特徴は最小限であった。 5人の脳MRIでは、無脳症の証拠はなかったが、白質に軽度の構造異常が見られた。

迅速な診断のために、Batanianら（1990）はPCRと、以前MDSの全患者で欠失が示されたが、孤立性欠脳症の患者にはない高多型可変数タンデム反復（VNTR）マーカーのYNZ22（D17S5）プローブを併用した。 118人の健常者の分析から、168から938bpの大きさの12の対立遺伝子（70bpの繰り返し単位のコピー数が異なる）が発見された。

Pollinら（1999）は、17p13.3のMDS臨界領域を含むバランスのとれた相互転座の保有者における異常妊娠転帰のリスクを評価した。 14家族が罹患したインデックスケースを基に確認された。 これらの14家族において、38人のバランス型転座の保因者が127回の妊娠をしたが、すべての指標例と指標例への血統の保因者を除外することによって、確認バイアスを補正している。 127件の妊娠のうち33件（26％）で、異常な表現型、不均衡な染色体構成、またはその両方が見つかりました。 127例中15例（12％）がMDSで、del(17p)を持つ不均衡な核型を有していた。127例中9例（7％）がdup(17p)を持つより軽度の表現型であり、9例が未調査であったが、早期死亡と複数の先天異常から通常der(17)を持つMDSが疑われた。 流産や死産を含む原因不明の妊娠損失を合計から除外すると、99例中33例（33％）が表現型または遺伝子型に異常のある妊娠であった。 異常な妊娠転帰の全リスク26％は、生んだ異数性子孫を通じて確認された保因者親の不均衡な子孫の報告リスクの上限範囲内であった。 このリスクは、原因不明の妊娠損失を除外すると33％に増加した。

いわゆる逆ピラミッドの状態は、マウスの「リーラー」突然変異に見られる（ランドリューとゴフィネ、1981）。 reeler」突然変異（re）はマウスの5番染色体上にあり、この染色体はこれまでにヒトの17番染色体上の遺伝子と相同性があることが知られている遺伝子を持たない染色体である。 したがって、人間の無月経とマウスの「リーラー」が同じであるという考え方は、シンテニーの相同性からは支持されないのです。

Ledbetterら（1989）によって同定された保存配列は、マウスとラットの体細胞ハイブリッドを用いてマウス11番染色体にマッピングされ、ヒト17番染色体とマウス11番染色体の間の顕著な相同性を30cM、17pテロメア領域まで拡大することに成功した。

Yinglingら（2003）は、Miller-Dieker症候群のモデルとしてマウスを使用する見込みについて議論した。 Lis1とMnt（603039）については、マウスのヌルおよび条件付きノックアウトアレルが生成され、Hic1（603825）と14-3-3-epsilonについてはヌルアレルが生成されていた。 Lis1とPitpna(600174)については、hypomorphic alleleも存在する。

豊岡ら(2004)はMntのノックアウトマウスを作製した。 129S6×NIHブラックスイスの混血または近交系の遺伝子背景のホモ接合変異体は、事実上すべて周産期に死亡した。 Mnt欠損胚は発生を通じて小さなサイズを示し、c-Myc (190080) とN-Myc (164840) のレベルの減少が見られた。 さらに、混合背景変異体の37%は口蓋裂を示し、頭蓋骨の発達が遅れていたが、これは近交系変異体では観察されない表現型であった。 著者らは、Mntが胚の発生と生存に重要な役割を果たすことを提唱し、MDLS患者が示す頭蓋顔面欠損にMntが関与している可能性を示唆した。