CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
パーキンソン病精神病に伴う幻覚・妄想に対するpimavanserinの作用機構は不明であった。 しかし、pimavanserinの効果は、セロトニン5-HT2A受容体および、より低い程度のセロトニン5-HT2C受容体におけるインバース・アゴニストおよびアンタゴニスト活性の組み合わせによって媒介されている可能性があります。
薬力学
In vitroでは、ピマバンセリンはセロトニン5-HT2A受容体に高い結合親和性（Ki値0.087 nM）で、セロトニン5-HT2C受容体に低い結合親和性（Ki値0.44 nM）で逆作用薬および逆作用薬として作用しました。 また、セロトニン5-HT2B、ドーパミン作動性（D2を含む）、ムスカリン作動性、ヒスタミン作動性、アドレナリン作動性受容体、カルシウムチャネルには低い結合親和性（Ki値＜2941＞300nM）を示し、Σ1受容体には低い結合親和性（Ki値120nM）、評価すべき親和性は有していない。
心臓電気生理学
健康な被験者252名を対象とした無作為プラセボ及び陽性対照二重盲検多剤併用によるQTc間隔に対するニュプラジドの効果を評価した。 定常状態におけるQTcデータの中心傾向分析により、治療用量の2倍の投与量におけるベースラインからの平均変化量（両側90％信頼区間の上限値）は13.5（16.6）msecであることが示されました。 NUPLAZIDの薬物動態/薬力学解析では、治療域において濃度依存的なQTc間隔延長が示唆されました。
6週間のプラセボ対照有効性試験では、NUPLAZID 34mgの1日1回投与患者においてQTc間隔の平均増加量は～5～8msecであることが観察されています。 これらのデータは、健常者を対象とした徹底的なQT試験で観察されたプロファイルと一致しています。 QTcF値≧500 msecおよびベースラインからの変化量≧60 msecが散発的に観察されたが、その発生率はヌプラジド群とプラセボ群でほぼ同じであった。 また、PDPに伴う幻覚・妄想を含む心室再分極遅延に関連するその他の有害事象の発現率はプラセボと差がありませんでした。 また，本剤の薬物動態は，試験対象者と健常者の双方で類似していた。 ピマバンセリンの血漿中平均半減期は約57時間、活性代謝物（N-脱メチル化代謝物）は約200時間です。
吸収
ピマバンセリンのTmax中央値は6時間（範囲4～24）、用量による影響は一般に認められませんでした。 ピマバンセリン経口錠とピマバンセリン溶液のバイオアベイラビリティは基本的に同じであった。 34mgカプセル1日1回投与時の血漿中ピマバンセリン濃度は、17mg錠剤1日1回2錠投与時の血漿中ピマバンセリン濃度とほぼ同じであった。
食事の影響
高脂肪食の摂取はピマバンセリンの曝露速度（Cmax）および曝露範囲（AUC）に有意な影響を与えなかった。
分布
ピマバンセリンはヒト血漿中では高度に蛋白結合している（約95％）。 タンパク結合率は投与量に依存せず、投与1日目から14日目まで投与時間による有意な変化は認められませんでした。 NUPLAZID（34mg）単回投与時の平均（SD）見かけの体積は2173（307）Lだった。
排泄
代謝
ピマバンセリンは主にCYP3A4とCYP3A5で、CYP2J2、CYP2D6およびその他のCYPとFMO酵素でより少ない程度に代謝されます。 CYP3A4は、その主要な活性代謝物（AC-279）の生成に関与する主要な酵素である。 ピマバンセリンは、臨床的に有意なCYP阻害やCYP3A4の誘導を引き起こすことはない。 in vitroのデータに基づき、ピマバンセリンは薬物代謝に関与する主要な肝および腸のヒトCYP酵素（CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6および3A4）のいずれの不可逆的阻害剤ではない。
in vitro試験に基づいて、トランスポーターはピマバンセリンの体内で大きな役割を演じない。
AC-279は、薬物代謝に関与する主要な肝および腸のヒトCYP酵素（CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6および3A4）の可逆または不可逆（代謝依存）阻害因子ではありません。 AC-279は臨床的に有意なCYP3A誘導を起こさず、薬物代謝に関与する他のCYP酵素の誘導を起こすとは予測されない。
排泄
14C-ピマバンセリン34mgの経口投与の約0.55％が10日後に尿中未変化体として排出され、1.53％が糞便中に排出された。
尿中に回収されたピマバンセリン及びその活性代謝物AC-279は投与量の1％未満であった。
特定集団
集団PK解析により、年齢、性、民族及び体重はピマバンセリンの薬物動態に臨床的に影響を及ぼさないことが示唆された。 また、軽度から中等度の腎機能障害を有する患者におけるピマバンセリンの曝露量は、腎機能が正常な患者における曝露量と同様であることが示された。
ピマバンセリンの薬物動態に対する他の内在因子の影響を図1に示した。
図1 : Pimavanserin Pharmacokineticsに対する内在因子の影響
*ヌプラジド投与量に対して透析液中の回収量は10％未満であった。
薬物相互作用試験
CYP3A4 阻害剤
CYP3A4の強力な阻害剤であるケトコナゾールはピマバンセリンのCmaxを1.5倍、AUCを3倍増加させた。 母集団PKモデリングとシミュレーションにより、ケトコナゾール併用時のピマバンセリン10mgの定常状態の曝露量（Cmax、ss及びAUCtau）はピマバンセリン単独34mgの曝露量と同様であることが示された。
CYP3A4 Inducer: ピマバンセリン34mgを1日目と22日目に単回投与し、CYP3A4の強力な誘導剤であるリファンピン600mgを15日目から21日目に連日投与した臨床試験において、ピマバンセリンのCmax及びAUCはリファンピン投与前に比べてそれぞれ71%及び91%減少した。 また、中等度のCYP3A4誘導剤（エファビレンツ）を用いたシミュレーションでは、生理学的薬物動態（PBPK）モデルにより、定常状態におけるピマバンセリンのCmax，ss及びAUCtauがそれぞれ約60％及び70％減少することが予測されました。
図2: ピマバンセリンの他薬物動態への影響
動物毒性学および/または薬理学
マウスの複数の組織および器官にリン脂質症（泡状のマクロファージまたは細胞質空胞）が認められ、また、そのようなリン脂質症が発生した。 ピマバンセリンを毎日経口投与したところ、ラットおよびサルのいずれでも、その効果が認められました。 リン脂質異常症の発生は，用量および投与期間に依存したものであった。 最も深刻な影響を受けた臓器は肺および腎臓であった。 ラットでは，AUCに基づく最大ヒト推奨用量（MRHD）34 mg/日の10倍以上の曝露量において，びまん性リン脂質異常症は肺および腎臓の重量の増加，ラ音，呼吸困難，喘鳴などの呼吸器関連の臨床症状，腎管変性，一部の動物では肺の局所的／多巣性の慢性炎症と関連していた． また，AUCに基づくとMRHD（34 mg/day）の16倍以上の曝露で，リン脂質変性症がラットに死亡を引き起こした． ラット肺の慢性炎症は，特殊染色により示される最小から軽度の局所的なコラーゲン陽性線維形成が特徴であった． 12カ月間投与したサルでは、肺の慢性炎症は認められなかった（曝露量はMRHDの9倍）。 ラットにおける慢性肺炎の推定無影響レベル（NOEL）の曝露量に基づき、MRHDの曝露量と比較して、6ヶ月投与で5～9倍、24ヶ月（生涯）投与で2～4倍の安全マージンが存在することになります。 これらの知見とヒトでのリスクとの関連性は明らかではありません。
臨床試験
パーキンソン病精神病に伴う幻覚・妄想に対するニュプラジド34mgの有効性は、6週間の無作為プラセボ対照並行群間試験で証明されました。 この外来試験では、199名の患者さんが1日1回、NUPLAZID 34 mgまたはプラセボに1：1の割合で無作為に割り付けられました。 対象は、試験開始1年以上前にパーキンソン病（PD）の診断が確定し、PDの診断後に始まった精神病症状（幻覚・妄想）が抗精神病薬による治療を必要とするほど重度かつ頻繁に見られる患者様（男性または女性、年齢40歳以上）でした。 試験参加時、患者はMini-Mental State Examination（MMSE）スコアが21以上であり、症状を自己申告できることが条件とされた。 NUPLAZID 34mgの有効性の評価には、PDに適応した陽性症状評価尺度（SAPS-PD）が使用されました。 SAPS-PDはSAPSの幻覚と妄想の領域をPDに適応させた9項目の尺度である。 各項目は0〜5のスケールで採点され、0は症状がないこと、5は重度かつ頻度が高いことを表します。 したがって、SAPS-PDの総スコアは0～45の範囲にあり、スコアが高いほど重症度が高いことを表す。 スコアのマイナス変化は、改善を意味します。 表3、図3、図4に示すように、ニュプラジド34mg（n=95）はプラセボ（n=90）に対して、中央・独立・盲検評価者がSAPS-PDスケールで測定したPDP患者における幻覚・妄想の頻度と重症度の減少に統計学的に有意な差を示しました。 また、SAPS-PDの幻覚と妄想の両要素に効果が認められました。
表3: SAPS-PDに基づく有効性解析結果（N=185）
| エンドポイント | 治療群 | ベースラインの平均スコア（SD） | LS ベースラインからの平均変化（SE） | Placebo-PROfs18fr270 | 治療群（LS） | |
| SAPS-PD | NUPLAZID | 15.9 (6.12) | -5.79 (0.66) | -3.06† (-4.91, -1.20) |
||
| Placebo | 14.7 (5.55) | -2.73 (0.67) | — | |||
| SAPS-PD 幻聴 | NUPLAZID | 11.1 (4.58) | -3.81 (0.46) | -2.01 (-3.29, -0.72) |
||
| Placebo | -1.80（0.46） | — | ||||
| SAPS-PD Delusions‡ | NUPLAZID＜3942> | 4.8（3.59） | -1.95（0.32） | -0.94 （-1.83, -0.04） |
||
| Placebo | 4.8 (3.82) | -1.01（0.32） | — | |||
| SD：標準偏差、SE：標準誤差、LS平均：最小二乗平均、CI：信頼区間 *ベースラインからの最小二乗平均変化量の差（薬剤-プラシーボ）。 †プラセボに対する統計学的有意差 ‡サポート分析 |
||||||
ニュプラジドのSAPS-PDに対する効果は、図3に示すように、6週間の試験期間を通じて改善しました。
図3 : ベースラインから6週間の総治療期間中のSAPS-PDの変化
Figure 4 : 6週目終了時にSAPS-PDスコアが改善した患者の割合（N=185）
NUPLAZID 34mgはプラセボと比較して運動機能に対する効果は認められませんでした。 を使用して測定しました（図5）。 スコアのマイナス変化は改善を意味します。 UPDRS Part II+IIIは、6週間の二重盲検治療期間中に患者のパーキンソン病状態を評価するために使用されました。 UPDRSスコアは日常生活動作と運動検査の40項目の合計として算出され、範囲は0～160であった。
図5 : UPDRS Part II+IIIにおけるベースラインから第6週までの運動機能の変化（LSM – SE）
