CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action.Nimotop（ニモジピン）：作用機序。 ニモジピンはカルシウム拮抗薬である。 平滑筋細胞の収縮過程はカルシウムイオンに依存しており、カルシウムイオンは脱分極時に遅いイオン膜貫通電流として細胞内に侵入する。 ニモジピンは、これらの細胞へのカルシウムイオンの移動を阻害し、その結果、血管平滑筋の収縮を阻害する。 動物実験では、ニモジピンは親油性が高く血液脳関門を通過するためか、脳動脈への作用が他の部位より強く、ニモジピン治療を受けたくも膜下出血患者の脳脊髄液中には12.5ng/mLという高濃度のニモジピンが検出されている。 ヒトにおけるニモジピンの正確な作用機序は不明である。 後述の臨床試験では、SAH後の脳血管攣縮による神経障害の重症度にニモジピンが有利に作用することが示されているが、同薬がこれらの動脈の攣縮を阻止または緩和するという動脈造影上の根拠は得られていない。 薬物動態と代謝：ニモジピンは経口投与後速やかに吸収され、一般に1時間以内にピーク濃度に達する。 排泄半減期は約8～9時間であるが、それ以前の排泄速度は半減期1～2時間と非常に速く、4時間ごとの頻回投与が必要であった。 ニモジピンを1日3回、7日間投与した場合、蓄積の兆候はみられませんでした。 ニモジピンは95％以上血漿蛋白と結合している。 結合量は10ng/mLから10µg/mLの範囲で濃度依存性がなかった。 ニモジピンはほとんど代謝物の形で排泄され、未変化体として尿中に回収されるのは1％未満である。 多数の代謝物が確認されているが、いずれも不活性であるか、親化合物よりかなり低活性である。 ニモジピンは初回通過代謝が高いため、経口投与時のバイオアベイラビリティは平均13％である。 肝硬変患者ではバイオアベイラビリティが著しく上昇し、Cmaxは正常者の約2倍となるため、このグループの患者では用量を下げる必要がある（用法・用量の項を参照）。 健康な男性ボランティア24名を対象とした試験において、標準的な朝食後にニモジピンカプセルを投与した場合、空腹時の投与に比べ血漿中ピーク濃度が68％低く、バイオアベイラビリティも38％低くなったことが報告されています。

高齢者24名（59～79歳）及び若年者24名（22～40歳）を含む単一の並行群間試験において、ニモジピンの経口投与（30mgを単回投与、30mgを6日間日中投与して定常状態にする）後のAUC及びCmaxは若年者に比べ高齢者で約2倍高く観察されました。 しかし、これらの年齢による薬物動態の違いによる臨床的な反応は、有意ではないと考えられた。 (「注意：高齢者の使用」の項参照)

臨床試験について。 ニモジピンは、4件の無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、最近のくも膜下出血（SAH）を受けた患者における血管攣縮に起因する神経障害の重症度を軽減することが示された。 これらの試験では、20-30mgから90mgまでの用量を4時間おきに投与し、3つの試験では21日間、他の試験では少なくとも18日間投与されました。 4つの試験のうち3つは3〜6ヶ月間患者を追跡調査した。 米国とフランスの2つの試験は、比較的障害のないSAH患者をニモジピンとプラセボに無作為に割り付けるという類似したデザインであった。 それぞれ、遅発性の欠損が痙攣によるものか他の原因によるものかの判断がなされ、欠損は等級付けされた。 両研究とも、ニモジピン群では痙攣に起因する重度の障害が有意に少なかった。2番目の研究（フランス）では、すべての重度において痙攣に関連した障害が少ないことが示された。 スパズムに関係しない障害には効果が見られなかった。

英国で、すべての重症度グレードのSAH患者（ただし89％がグレードI～III）を対象に、3番目の大規模試験が実施されました。 ニモジピンは60mgを4時間おきに投与された。 転帰はスパズムに関連するかどうかは定義されなかったが、3ヵ月後の梗塞と重度の神経障害転帰の全体的な割合に有意な減少がみられた。

カナダの研究では、死亡率と障害率が高い、より病気の患者（Hunt and Hess Grade III～V）を対象とし、90mgを4時間ごとに投与したが、その他の点は最初の2研究と同様であった。 遅発性虚血障害（その多くはスパズムに起因する）の解析では、スパズムに関連する障害が有意に減少することが示された。 解析対象症例（ニモジピン72例、プラセボ82例）では、以下のような転帰が認められた。

カナダとイギリスの試験のデータを合計すると、Hunt and Hess Grades IVまたはVにおいて、Glasgow Outcome Scaleの成功率（＝良好な回復）の治療差は、ニモジピン（25.3%）対プラセボ（10.9%）であった。 下表は、ニモジピンが、神経学的状態の悪いSAH患者の良好な回復を改善し、重度の障害や植物状態の生存を減少させる傾向があることを示している。

30, 60, 90mgの用量比較試験では、痙攣による神経障害は概ね低いが用量反応関係が認められなかった。