Historical Perspective

神経内分泌学の分野は、当初の視床下部による下垂体ホルモン分泌の制御という焦点から、恒常性と環境刺激に対する生理反応の制御における中枢神経系（CNS）と内分泌系間の複数の相互作用が包含するまでに拡大してきた。 これらの概念の多くは比較的最近のものであるが、視床下部と下垂体の密接な相互作用は1世紀以上前に認識されていた。 例えば、19世紀末にAlfred Fröhlichなどの臨床医が、鞍部腫瘍を有する患者において脂肪性器不全症と呼ばれる肥満および不妊症の状態を報告した1。 この状態はその後、Fröhlich症候群として知られるようになり、過剰な皮下脂肪の蓄積、性腺刺激ホルモン低下症、および成長遅延を伴うことが最も多かった。

この症候群が下垂体自体またはその上の視床下部の損傷によるものかどうかは、極めて異論の多いところである。 Cushingとその同僚を含む内分泌学の分野の何人かの指導者は、この症候群は下垂体の破壊に起因すると主張した。2 しかし、視床下部が下垂体の制御に何らかの形で関与しているという実験的証拠が蓄積されはじめた。 例えば、Aschnerは犬を用いて、その上にある視床下部を損傷することなく下垂体を正確に除去しても、肥満が生じないことを証明した3。 その後、HetheringtonとRansonの研究により、視床下部内側の基底部を定位的に破壊し、下垂体を温存した状態で電解採取を行うと、病的な肥満とFröhlichが報告した患者と同様の神経内分泌異常が生じることが明らかにされた4。 しかし、視床下部が内分泌の調節にどのように関与しているのかについては、その後何年も未解決のままであった。 現在では、フレーリッヒ症候群と視床下部腹内側病変症候群の表現型は、おそらく下垂体ホルモン分泌とエネルギー恒常性を調節する視床下部主要ニューロンの機能障害または破壊に起因することがわかっている。

いくつかのグループ、特に Ernst と Berta Scharrer が視床下部におけるニューロンが神経節を構成する軸索の源であると認識し（「神経分泌」参照）、神経内分泌学の分野は大きな一歩を踏み出した。 しかし、下垂体前葉の視床下部による制御については不明のままであった。 例えば、PopaとFieldingは視床下部正中突起と下垂体前葉を結ぶ下垂体門脈を同定した5。彼らはこの血管系が視床下部と下垂体を結ぶものであることを評価したが、当時は下垂体から脳に血液が流れていると仮定していた。 WislockiとKingによる解剖学的研究により、血液の流れが視床下部から下垂体に向かうという概念が支持されました6。その後、Geoffrey Harrisの代表的研究により、正中隆起の視床下部から下垂体前葉への血液の流れが立証されました7。 これは、視床下部が下垂体前葉機能を間接的に制御しているという概念を支持し、現在受け入れられている下垂体-門脈化学伝達物質仮説につながった。

その後、いくつかの重要な研究、特にSchallyらとGuilleminグループによる研究は、下垂体前葉が視床下部によって厳密に制御されていることを立証した8、9両グループは、いくつかの推定ペプチドホルモン放出因子（後の項参照）を同定した。 これらの基礎研究の結果、1977年にAndrew SchallyとRoger Guilleminにノーベル医学賞が授与されました。 現在では、これらの放出因子が、中枢神経系と内分泌機能の制御との間の基本的なリンクであることが分かっている。 さらに、これらの神経ペプチドは、種を超えて高度に保存されており、生殖、成長、代謝に不可欠であることもわかっている。 この章では、これらの因子の解剖学、生理学、遺伝学が主要な部分を占める。

過去40年間にわたり、神経内分泌学分野の研究はいくつかの面で進歩し続けている。 視床下部放出因子によって使用される特定のGタンパク質共役型受容体（GPCR）のクローニングと特徴づけは、放出因子によって利用されるシグナル伝達機構を定義するのに役立った。 これらの受容体の分布の特徴づけにより、脳および下垂体以外の末梢組織における受容体の発現が普遍的に示され、神経ペプチド放出因子が複数の生理的役割を担っていることが論証されている。 1994年に発見された脂肪組織ホルモンであるレプチン10は、複数の神経内分泌回路に大きな影響を与える体液性因子の一例である11。 その後、食欲を調節し、複数の神経内分泌回路に作用する胃ペプチド、グレリン12が発見されたことは、視床下部放出ホルモンの調節に関して、まだ多くのことが分かっていないことを示している。 従来、放出因子遺伝子の発現や放出因子ニューロンの特異的制御を研究することは、その数の少なさと、場合によっては分布の乱れから、極めて困難であった。 トランスジェニック実験により、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）ニューロン13や弧状プロオピオメラノコルチン（POMC）ニューロン14などに特異的に蛍光マーカータンパク質を発現させたマウスが作製されています。 神経内分泌学の分野の多くは、視床下部放出因子と、下垂体ホルモン産生の制御を通じた生殖、成長、発達、体液バランス、ストレス反応の制御に焦点を当ててきたが、神経内分泌学という言葉は、恒常性の調節における内分泌系と神経系の相互作用を研究することを意味するようになってきた。 しかし、神経内分泌学という分野は、基礎研究のさまざまな分野が神経内分泌系を理解するための基礎となり、その研究者たちによって支持されてきたため、さらに拡大されてきた。 神経ペプチドの構造、機能、作用機序、神経分泌、視床下部神経解剖、GPCRの構造、機能、シグナル伝達、脳への物質輸送、ホルモンの脳への作用などの研究がその例である。 さらに、恒常性維持システムには、内分泌、自律神経、行動の各反応が統合されていることが多い。 本章では、神経分泌の概念、視床下部-下垂体ユニットの神経解剖学、神経下垂体およびアデノ下垂体の制御に最も関連するCNS構造を紹介する。 次に、視床下部-下垂体軸について、免疫系とその神経内分泌機能との統合を含め、それぞれ説明する。 最後に、内分泌機能の神経調節障害の病態生理を概説する。 エネルギー恒常性の神経内分泌学については、第35章で詳しく述べる。