CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Human BNP (hBNP) は心室心筋から伸張に応答して分泌され、人体内にいくつかのアイソフォームで存在します。 BNPの上昇は進行性心不全と関連しており、この疾患の代償機構であると考えられている。 ヒトBNPは、血管平滑筋および内皮細胞の微粒子グアニル酸シクラーゼ受容体に結合し、細胞内のグアノシン3’5′-環状一リン酸（cGMP）濃度の上昇と平滑筋細胞の緩和をもたらす。環状GMPは、静脈や動脈を拡張するセカンドメッセンジャーとして機能する。ネシリチドは、エンドセリン-1またはα-アドレナリン作動薬であるフェニレフリンで予備収縮させたヒト単離動脈および静脈組織標本を弛緩させることが示されています。
動物において、ネシリチドは心収縮力、心房および心室有効不応時間または房室結節伝導などの心臓電気生理学の指標に影響を与えなかったとされています。
Pharmacodynamics
NATRECOR 2mcg/kgをボーラス投与し、0.01mcg/kg/minを静注した場合のVMAC試験における最初の3時間のPCWP等の変化を表4および図3にまとめた。
Table 4: VMAC試験におけるベースラインからの平均血行動態変化
| 3時間後の効果 | Placebo （n=62） |
Nitroglycerin (n=60) |
NATRECOR (n=124) |
||||
| Pulmonary capillary wedge pressure (mm Hg) | -…2.0 | -3.8 | -5.8† | ||||
| 右房圧（mmHg） | 0.0 | -2.8† | -3.8† | -3.1† | |||
| Cardiac Index (L/min/M2) | 0.0 | 0.2 | 0.2.1 | ||||
| 平均肺動脈圧（mmHg） | -1.1 | -5.0 | -1.0 | -2.0 | -2.0 | -2.0 | -2.04† |
| 全身血管抵抗（dynes-sec-cm-5） | -44 | -105 | -144 | ||||
| 収縮期血圧*（mm Hg） | -2.5 | -5.7† | -5.6† | ||||
| * 全治療例ベース：プラセボn=142、ニトログリセリンn=143、NATRECOR n=204 †p <0.0.05 プラセボとの比較 |
|||||||
Figure 3: 8755>
この投与方法では、PCWP低下に対する3時間効果の60%はボーラス後15分以内に得られ、1時間で3時間効果の95%に到達することが示された。 SBPreductionの3時間効果の約70％は15分以内に達成される。 ナトレコールの血行動態作用の発現および消失の薬力学的半減期は、PK半減期の18分から予測される値よりも長い。 長時間の点滴は、効果の発現とオフセットとの間の不一致を誇張する可能性がある。 例えば、VMAC（Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure）試験において症候性低血圧を発症した患者において、ナットレコールの投与中止または減量後のベースライン値への回復の半分が約60分で観察されました。 高用量のNATRECORを注入した場合、低血圧の持続時間は時に数時間であった
ベースライン状態以上のレベルへのリバウンド増加は観察されなかった。 355>
利尿剤の使用が制限されていないVMAC試験において、最初の24時間の体積状態（出力から入力）の平均変化は、ニトログリセリン群で1279 ±1455 mL、ナトレコール群で1257 ±1657 mLと同程度であった。
薬物動態
分布
心不全患者において、ナトレコールの点滴静注またはボーラス投与は、血漿中からの二相性移行を示しました。 ネシリチドの平均終末半減期は約18分であり、曲線下面積（AUC）は約2/3であった。 また，平均的な初回排泄相は約2分と推定された。 これらの患者におけるネシリチドの中心コンパートメントの平均分布容積（Vc）は0.073 L/kg、定常状態の平均分布容積（Vss）は0.19 L/kg、meanclearance（CL）は約9.2 mL/min/kgと推算された。 定常状態では、血漿BNPlevelは0.01～0.03mcg/kg/minの投与量でベースラインの内因性レベルから約3倍～6倍増加した。
代謝と排泄
ネシリチドの排泄機構は、ヒトでは特に研究されていない。
特殊集団
腎障害
臨床データは、腎障害のある患者では用量調整が必要でないことを示唆するものである。 また、慢性腎不全患者（ベースラインの血清クレアチニンが2mg/dL～4.3mg/dL）と正常腎機能患者では、ネシリチドのPCWP、心拍数（CI）及び収縮期血圧（SBP）に対する効果に有意差はなかった。
体重
人口統計学的および臨床的変数がPKパラメータに及ぼす影響を明らかにするために実施された集団薬物動態（PK）解析では、ネシリチドのクリアランスは体重に比例し、ネシリチドの体重調整投与（すなわち、,355>
年齢、性別、人種/民族
ネシリチドのクリアランスは年齢、性別、人種/民族によって有意な影響を受けなかった。
Severity Of HF
ネシリチドのクリアランスは、ベースラインの内因性hBNP濃度、HFの重症度（ベースラインのPCWP、ベースラインのCI、NYHA分類により示される）により有意に影響されなかった。
併用薬の影響
ナトレコールとエナラプリルの同時投与はナトレコールのPKに対して大きな影響を与えることはなかった。 また、ニトログリセリン、ニトロプルシド、ミルリノン、ACE阻害剤などの血管拡張剤の静脈内投与とナトレコールの併用による薬物動態への影響は評価されていない。 臨床試験では、利尿剤、ジゴキシン、経口ACE阻害剤、抗凝固剤、経口硝酸塩、スタチン、クラスIII抗不整脈剤、β遮断薬、ドブタミン、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、ドーパミンなどの他の薬剤と併用して投与され、NATRECORは、これらの薬剤との相互作用について評価されています。355>
臨床試験
ナトレコルは11の臨床試験において、4505人の心不全患者（NYHA II-III度56%、NYHA IV度27%、平均年齢64歳、女性32%）を対象に検討されています。 6つの無作為化多施設共同プラセボ対照試験（比較薬剤はニトログリセリン、ドブタミン、ミルリノン、ニトロプルシド、ドーパミン）において、4269人の心不全患者がNATRECORを0.01～0.03mcg/kg/minの用量で持続点滴を受けた。 これらの患者のうち、大多数（3358名、79％）は24時間以上、2182名（51％）は24時間から48時間、1176名（28％）は48時間以上NATRECORを投与された。
これら6つの比較試験のうち最初の5つの試験では、NATRECORは単独または他の標準治療と併用して使用されており、利尿剤（79%）、ジゴキシン（62%）、経口ACE阻害剤（55%）、抗凝固剤（38%）などが含まれていました。 経口硝酸薬（32％）、スタチン（18％）、クラスIII抗不整脈薬（16％）、β遮断薬（15％）、ドブタミン（15％）、カルシウムチャンネル遮断薬（11％）、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（6％）、ドーパミン（4％）。
ASCEND-HF試験（Acute Study of Clinical Effectivenessof Nesiritide in patients with Decompensated Heart Failure）では、NATRECORは単独または他の標準治療と併用して使用されました。 ほとんどの患者さん（99.4％）がNATRECORと併用して利尿剤を投与されており、最も多く使用された利尿剤はフロセミド（55％）でした。 以下の標準的な治療法は、2％以上の患者さんで使用されていました。 β遮断薬（72％）、アスピリン（64％）。 経口
ACE 阻害薬（60％），スタチン（50％），アルドステロン拮抗薬（48％），ジゴキシン/ジギタリス配糖体（39％），経口または局所硝酸塩（30％），経口抗凝固薬（29％），clopidogrel/thienopyridine（21％），Angiotensinreceptor antagonists（19％），抗不整脈薬（16％），静脈ニトログリセリン（16％）． カルシウム拮抗薬（13％）、ヒドラジン（11％）、ドブタミン（8％）、ドーパミン（5％）、αブロッカー（4％）、アヘン剤（5％）およびNSAIDs（4％）。 以下の標準的な治療法は、2%未満の患者に使用された。 COX2阻害剤、ミルリノン、エピネフリン、レボシメンダン、ニトロプルシド、ノルエピネフリン、フェニレフリン、バソプレシン。
ナトレコアは、高齢者（53％>65歳）、女性（33％）、少数民族（17％黒人）、高血圧症などの重大な病歴を持つ患者（71％）を含む幅広い患者を対象に研究されています。 心筋梗塞の既往（38％）、糖尿病（43％）、心房細動・粗動（37％）、心室頻拍・細動（10％）、収縮機能維持（20％）。 ASCEND-HFtrial以外の試験では、非持続性心室性頻拍の患者（25％）、NATRECOR開始7日前の急性冠症候群の患者（4％）でもNATRECORが検討された。
VMAC (Vasodilation in the Management of AcuteCongestive Heart Failure) 試験は、急性代償性心不全による安静時息切れの管理で入院が必要な患者489名 (右心カテーテルを要する患者246名、右心カテーテルなしの患者243名) の無作為二重盲検試験であった。 本試験では、NATRECOR、プラセボ、ニトログリセリンの静脈内投与とバックグラウンド治療（利尿剤の静脈内投与および経口投与、非IV心疾患治療薬、ドブタミン、ドーパミン）の効果を比較検討した。 急性冠症候群、収縮機能維持、不整脈、腎障害を有する患者を除外しなかった。 主要評価項目はPCWPのベースラインからの変化と3時間後に評価した患者の呼吸困難のベースラインからの変化であった。 また、ネシリチドのPKおよびPD半減期が（ニトログリセリンと比較して）比較的長いことから、低血圧の発生と持続に細心の注意が払われました。3時間のプラセボ対照期間の後、プラセボ投与患者は、NATRECORまたはニトログリセリンによる二重盲検活性療法にクロスオーバーした。 VMAC試験において、中心血行動態をモニターしてNATRECORを投与された患者のサブセット（124例中62例）は、PCWPが20mmHg以上、SBPが100mmHg以上であれば投与開始3時間後にNATRECORの増量が認められました。 3時間ごとに1mcg/kgのボーラスと0.005mcg/kg/minの輸液量を増量し、最大0.03mcg/kg/minまで増量が可能であった。 355>
VMAC試験において、NATRECOR投与患者はプラセボ投与患者に比べ、3時間後の呼吸困難の改善度が高いと報告されました（p=0.034）。
用量反応試験では、NATRECORの両用量を投与された患者は、プラセボを投与された患者よりも6時間後の呼吸困難の改善が大きかったと報告されました。
また、ADHF患者におけるNATRECORの有効性と安全性について、プラセボを対照とする無作為二重盲検・プラセボ比較多施設共同試験「ASCEND-HF Study」が行われました。 本試験は、スクリーニング期、二重盲検化治療期、および30日目の訪問と180日目の電話連絡を含むフォローアップ期に分けられました。 本試験の参加資格は、18歳以上で、ADHFの治療のために入院している患者さん、または他の理由で入院後48時間以内にADHFと診断された患者さんです。 この患者さんには、最初の2mcg/kgのボーラス投与（医師の判断による）の有無にかかわらず、0.010mcg/kg/minでNATRECORを持続静注する群と、それに合わせたプラセボのボーラス投与および点滴を行う群に無作為に割り付けられました。
ASCEND-HFの主要目的は、プラセボと比較したNATRECORによる治療が、患者の転帰（無作為化から30日目までのHF再入院および全死亡の複合の減少で測定）またはHF症状（患者の自己評価Likert呼吸困難スケールで測定、「著しく良い」「悪い」を含む）を改善するかどうかを評価することでした。 NATRECOR開始6時間後および24時間後に、Moderately Better、Minimally Better、No Change、 Minimally Worse、Moderately Worse、Markedly Worseの7つの変化あり。）
合計7141人の患者が無作為化され、そのうち7007人が少なくとも1回試験薬を服用し（修正治療意図集団）、患者の臨床状態により呼吸困難や肺うっ血に対する治療継続が必要な場合、医師の判断で24時間から168時間（7日間）治療を受けました。 投与時間の中央値は、プラセボ群42.9時間、ナトレコア群40.8時間であった。 患者さんの平均年齢は65.5歳でした。 355>
無作為化後30日目までのHF再入院および全死亡を複合した発症率は、プラセボ群10.1％に対し、NATRECOR群は9.4％であった。 この差は統計学的に有意ではありませんでした（p=0.313）。 355>
治療開始後30日間の死亡例は273例で、無作為化後180日目までの死亡例は876例（12.5%）であり、NATRECOR群429例（12.3%）とプラセボ群447例（12.7%）であり、NATRECOR群の方がプラセボ群より死亡率が高かった。 180日目における死亡例の約65％が心血管疾患（主に心不全の悪化）であった。 治療群間の統計学的有意差は認められなかった（p=0.5）。