NMEP設立以前、マラリアは米国の大部分で流行していました。 1930年代には、南東部の13州に集中するようになりました。 (例えば、テネシー川渓谷では、1933年に約30％の流行がありました）
国家的なマラリア撲滅活動は、もともとルイ・ラヴァル・ウィリアムズによって提案されたものです。 NMEP は、1946 年に設立され、ジョージア州アトランタに拠点を置く連邦政府の伝染病センター（現在の疾病管理予防センター、または CDC）が指揮を執りました。 これは、連邦、州、地方の保健機関による協力事業でした。 このプログラムは、第二次世界大戦中、米国の軍事基地周辺のマラリアを抑制するために1942年に設立された「戦域マラリア対策室」から発展したものでした。 CDCの初代ディレクター、ジャスティン・M・アンドリュースは、ジョージア州の主任マラリア学者でもありました
新しい機関は、米国公衆衛生局の一部門でした。 アトランタが本部に選ばれたのは、マラリアが地元で流行していたためです。 オフィスは、ピーチツリーストリートにあるボランティアビルの6階に置かれた。 年間予算は約100万ドルで、職員の約59％が蚊の駆除と生息域のコントロールに従事していた。 369人の従業員のうち、昆虫学と工学が主な仕事であった。 1946年、勤務していた医務官はわずか7人であり、初期の組織図は、やや空想的に蚊の形に描かれていた。 DDTは、近年マラリアが流行していると報告された郡で、農村の家屋の内面や敷地全体に散布されました。 さらに、湿地の排水、蚊の繁殖地の除去、DDTの散布（時には航空機からの散布）などが追求されました。 1947年には、約15,000人のマラリア患者が報告されました。 1949年末までに、465万回以上の家屋内散布が行われ、米国は公衆衛生上の重要な問題としてのマラリアから解放されたと宣言されました。 1950年には、わずか2,000件の症例が報告されました。 1951年には、マラリアは米国から完全に排除されたと見なされ、CDCはプログラムの運用段階への積極的な参加から徐々に手を引き、監視に関心を移すようになりました。
NMEPの流れを汲む大規模な国際的取り組み、世界保健機関が運営する世界マラリア撲滅計画（1955-1969）は、失敗に終わった
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