CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Plerixafor はケモカイン受容体のCXCR4阻害剤で、その同族リガンドの間質細胞由来因子1α (SDF-1α) の結合を阻害します。 SDF-1αおよびCXCR4は、ヒト造血幹細胞（HSC）の骨髄への移動およびホーミングに関与することが認められています。 骨髄に入ると、幹細胞CXCR4は、SDF-1αを介して直接、あるいは他の接着分子の誘導によって、これらの細胞を骨髄マトリックスに固定するのを助けるように作用することができる。 プレリキサフォーを投与すると、マウス、イヌ、ヒトで白血球増加と循環造血前駆細胞の上昇が見られた。
薬力学
NHLおよびMM患者を対象とした2つのプラセボ対照臨床試験において、アフェレーシス日ごとの末梢血CD34+細胞数の増加率（cells/McL）を評価しました（それぞれ1試験、2試験）。 最初のアフェレーシスの前日から翌朝までの24時間におけるCD34+細胞数（cells/mcL）の増加倍率を表3にまとめました。 この24時間の間に、モゾビル又はプラセボをアフェレーシスの10〜11時間前に単回投与している。
表3: G-CSFによる前処置およびPlerixafor投与後の末梢血CD34+細胞数の1倍増加
| Study | Mozobil およびG-…CSF | Placebo and G-CSF | ||
| Median | Median | |||
| 研究1 | 6.1 (5.4) | 1.4 | 1.9 (1.5) | Study 2 | 4.8 | 6.4 (6.8) | 1.7 | 2.4 (7.0) |
健康なボランティアにおけるモゾビルの薬力学的試験では、CD34+細胞の動員のピークは投与後6時間から9時間の間に観察されました。 健康なボランティアを対象としたモゾビルとG-CSFを併用した薬力学的試験において、末梢血CD34+数の持続的な上昇は、プレリキサフォー投与後4～18時間に認められ、CD34+数のピークは10～14時間でした。
QT/QTc Prolongation
モゾビルの0.40mg/kgまでの単回投与ではQT/QTc延長作用が示唆されていません。 無作為化二重盲検クロスオーバー試験において、48人の健康被験者にプレリキサフォー（0.24mg/kg及び0.40mg/kg）及びプラセボを単回皮下投与した。 0.40mg/kgモゾビルのピーク濃度は、0.24mg/kg単回皮下投与後のピーク濃度の約1.8倍でした。
薬物動態
NHLおよびMM患者において、G-CSF（10マイクログラム/kg、連続4日1回）での前処置後のplexafor 0.24mg/kg の単回投与薬物動態が評価されました。 プレリキサフォーは0.04 mg/kgから0.24 mg/kgの用量範囲において線形動態を示しました。
母集団薬物動態解析では、plerixaforの単回SC投与（0.04 mg/kgから0.24 mg/kg）を受けた63人の被験者（NHL患者、MM患者、程度の異なる腎障害者、健常者）のplerixaforデータを組み入れました。 その結果、1次吸収・1次排泄の2コンパートメント体内動態モデルがプレリキサフォーの濃度-時間プロファイルを適切に表現することがわかった。 また，クリアランスとクレアチニンクリアランス（CLCR），および中心分布容積と体重の間には有意な関係が認められた。 また、腎機能が正常な患者において、分布半減期（t1/2α）は0.3時間、終末集団半減期（t1/2β）は5.3時間と推定された。
集団薬物動態解析では、mg/kgベースの用量では、体重増加とともにプレリキサフォーの曝露量（AUC0-24h）が増加することが示された。 0.24mg/kgベースと固定量（20mg）投与後のplerixaforの薬物動態と薬力学を比較するため、plerixafor 0.24mg/kgまたは20mgを投与されたNHL患者（N=61）を対象に追跡試験を実施した。 本試験は、体重70kg以下の患者を対象に実施された。 20 mg固定用量は0.24 mg/kg用量に比べ1.43倍高い曝露量（AUC0-10h）を示した（表4）。 また、20 mg固定用量はmg/kg用量に比べ、目標値である≧5×106 CD34+細胞/kgの奏効率（ローカルラボ値：5.2%、セントラルラボ値：11.7%）も数値的に高率に確認された。 しかし、≧5 x 106 CD34+cells/kgに達するまでの期間の中央値は両投与群で3日であり、両投与群間の安全性プロファイルは同様であった。 これらの結果に基づき、FDAの審査官によりさらなる分析が行われ、体重83kgが、患者さんを固定量投与から体重ベース投与に移行するための適切なカットオフポイントとして選択されました。
表4: 固定量と体重ベースのレジメンの全身曝露量（AUC0-10h）の比較
| レジメン | 幾何平均AUC |
| 固定20 mg（n=30) | 3991.0.0.0.0.0.0.0.1.0.2 |
| 0.24 mg/kg (n=31) | 2792.7 |
| Ratio (90% CI) | 1.43 (1.32,1.)54） |
体重160kg以上の患者におけるplerixaforの0.24mg/kg投与の経験は限られています。 したがって、投与量は160kgの患者のそれを超えないようにする必要がある（すなわち。
吸収
血漿濃度のピークは、SC投与後約30～60分で生じた。
分布
プレリキサフォーはヒト血漿タンパク質と最大58%結合している。
代謝
プレリキサフォーの代謝は、in vitro試験で評価した。 プレリキサフォーは、ヒト肝ミクロソームまたはヒト初代肝細胞を用いたアッセイで示されるように代謝されず、主要な薬物代謝チトクロームP450酵素（1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1および3A4/5）に対する阻害活性はin vitroでは示されない。 ヒト肝細胞を用いたin vitro試験において、プレリキサフォールはCYP1A2、CYP2B6、CYP3A4酵素を誘導しないことが確認されました。 これらの知見は、plerixaforがチトクロームP450依存性の薬物-薬物相互作用に関与する可能性が低いことを示唆している。
排泄
plerixaforの主要排泄経路は尿中である。 腎機能が正常な健康なボランティアに0.24mg/kgを投与したところ、投与後24時間以内に投与量の約70％が親薬として尿中に排泄された。 健常者及び患者を対象とした試験において、血漿中終末半減期は3～5時間であった。 MDCKIIおよびMDCKII-MDR1細胞モデルを用いたin vitro試験において、plerixaforは臨床的に見られる濃度と同様の濃度で、P糖タンパク質の基質としても阻害剤としても作用しなかった。
Special Populations
Renal Impairment
0.24mg/kg単回SC投与後、さまざまな程度の腎障害を有する被験者において、プレリキサフォーのクリアランスは減少し、CLCRと正の相関を示しました。 軽度（CLCR 51～80 mL/min），中等度（CLCR 31～50 mL/min），高度（CLCR <31 mL/min）の腎障害を有する被験者の平均AUC124hは，腎機能正常の健常者に比べそれぞれ7，32，39%高い値であった。 また，腎機能障害はCmaxに影響を及ぼさなかった。 母集団薬物動態解析では，CLCR＜9233＞50 mL/minの患者と比較して，中等度および重度腎障害のある患者において曝露量（AUC0-24h）が増加することが示唆された。 これらの結果から，中等度から重度の腎機能障害患者（CLCR≦50 mL/min）では，腎機能が正常な患者の曝露量と一致させるために，投与量を1/3に減量することが支持された。 母集団薬物動態解析では、mg/kgベースの投与量では体重の増加とともにプレリキサフォーの曝露量（AUC0-24h）が増加することが示された。したがって、CLCRが50mL/min以下の場合、投与量は27mg/日を超えてはならない。
プレリキサフォーは主に腎臓から排出されるので、腎機能が低下したり尿細管分泌活性を競合する薬剤との同時投与はプレリキサフォーや同時投与した薬剤の血清濃度を高めることが考えられる。 腎排泄される薬剤や腎機能に影響を与えることが知られている薬剤とプレリキサフォーの併用による影響は評価されていない。
人種
臨床データでは、白人とアフリカ系アメリカ人のプレリキサフォーの薬物動態は同様であり、他の人種/民族グループの影響は検討されていない。
性別
臨床データはプレリキサフォー薬物動態に対する性別による影響を示さない。
Age
臨床データでは、プレリキサファーの薬物動態に年齢による影響は認められていません。
臨床試験
非ホジキンリンパ腫（NHL）AMD 3100-3101試験（以下、試験1）（NCT00103610）および多発性骨髄腫（MM）AMD 3100-3102試験（以下、試験2）（NCT00103662）におけるG-CSFと併用したモザビルの有効性および安全性はプラセボ対照2試験（試験1および2）により検討されました。 患者は、アフェレーシス前の毎晩、モゾビル 0.24 mg/kg またはプラセボのいずれかを投与される群に無作為に割り付けられました。 患者は、モゾビルまたはプラセボの最初の投与の4日前とアフェレーシスの前の各朝に、G-CSF 10マイクログラム/kgを毎日投与された。 1 試験の主要評価項目には、298 名の NHL 患者が含まれました。 平均年齢はモゾビル群55歳（範囲29～75歳）、プラセボ群58歳（範囲22～75歳）で、被験者の93％が白人でした。 試験 2 では、302 名の MM 患者が主要有効性解析の対象とされました。
試験1では、モゾビルとG-CSFで動員されたNHL患者の59%が、4回以下のアフェレーシスで末梢血から≧5 x 106 CD34+細胞/kgを集めたのに対し、プラセボとG-CSFで動員された患者の20%が集めた（p <0.001 の結果である）。 その他のCD34+細胞動員の結果も同様の所見を示した（表5）。
表1 有効性結果-NHL患者におけるCD34+細胞動員
≥5 x 106 CD34+細胞/kgに到達した日数の中央値はモザビル群で3日、プラセボ群で評価不能であった。 表6は、アフェレシス日までに≧5 x 106 CD34+細胞/kgを達成した患者の割合を示したものである。
表6: 試験1の有効性結果-NHL患者におけるアフェレシス日までに≧5 x 106 CD34+細胞/kgを達成した患者の割合
試験2において、モゾビルとG-CSFで動員されたMM患者の72%が2回以下のアフェレシスで≧6 x 106 CD34+細胞/kgを末梢血から採取したが、プラセボとG-CSFで動員された患者の34%に比べ (p <0.) 、≧5×106 CD34+細胞/kgを達成した患者の割合は、モゾビルがNHL患者におけるアフェレシス日までに≦5×106 CD34+細胞/kgを達成した患者の割合に比べ、≦5×106 CD34+細胞/kgを達成した。001). その他のCD34+細胞の動員結果も同様の所見を示した（表7）
表2 有効性結果-多発性骨髄腫患者におけるCD34+細胞の動員
≧6×106CD34+細胞/kgに到達した日数の中央値はモゾビル群が1日、プラセボ群が4日であった。
表8: MM患者における試験2-アフェレシス日までに≧6 x 106 CD34+細胞/kgを達成した患者の割合
幹細胞移植後の生着までの時間および移植片耐久性は複数の要因に影響される可能性があります。 第3相試験で移植された患者さんについて、好中球と血小板の生着までの時間および移植片の耐久性は、治療グループ間で同様でした
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