In mammalsEdit

There are several pathways by which mitophagy is induced in mammalian cells.哺乳類では、マイトファジーを引き起こす経路がいくつか存在する。 PINK1とParkinの経路は、今のところ、最もよく特徴づけられている経路である。 この経路は、健全なミトコンドリアと損傷したミトコンドリアとの違いを解読することから始まる。 64kDaのタンパク質であるPTEN誘導キナーゼ1（PINK1）が、ミトコンドリアの質を検出するのに関与していることが分かっている。 PINK1 はミトコンドリア標的配列（MTS）を持ち、ミトコンドリアへリクルートされる。 健常なミトコンドリアでは、PINK1 は TOM 複合体を介して外膜から、一部は TIM 複合体を介してミトコンドリア内膜から輸入され、ミトコンドリア内膜にまたがって存在する。 内膜に取り込まれる過程で、PINK1が64kDaから60kDaに切断される。 その後、PINK1はPARLによって52kDaの型に切断される。 この新しい形のPINK1は、ミトコンドリア内のプロテアーゼによって分解される。 これにより、健康なミトコンドリアではPINK1の濃度が維持される。

不健康なミトコンドリアでは、ミトコンドリア内膜が脱分極状態になる。 この膜電位はTIMを介したタンパク質輸入に必要である。 脱分極したミトコンドリアでは，PINK1はもはや内膜に輸入されず，PARLによって切断されず，ミトコンドリア外膜でPINK1濃度が増加する． PINK1は細胞質E3ユビキチンリガーゼであるParkinをリクルートすることができる。 PINK1がParkinユビキチンリガーゼをS65でリン酸化することで、ミトコンドリアでのParkinのリクルートが始まると考えられている。 Parkinのリン酸化部位であるS65は、ユビキチンがリン酸化される部位と相同である。 このリン酸化により、Parkinは二量体化し、活性化された状態となる。

PINK1を介してミトコンドリア表面に動員されるため、Parkinはミトコンドリア外膜のタンパク質をユビキチン化することが可能である。 これらのタンパク質の中にはMfn1/Mfn2やmitoNEETが含まれる。 ミトコンドリア表面タンパク質のユビキチン化によって、マイトファジー開始因子がもたらされる。 ParkinはK63とK48の両方でユビキチン鎖の結合を促進する。 K48のユビキチン化はタンパク質の分解を開始させ、受動的なミトコンドリア分解を可能にする可能性がある。 K63のユビキチン化は、オートファジーのアダプターであるLC3/GABARAPを動員し、マイトファジーを引き起こすと考えられている。 どのタンパク質がマイトファジーに必要かつ十分であるか、そしてこれらのタンパク質がユビキチン化された後、どのようにマイトファジーを開始するかはまだ不明である

ミトコンドリア外膜表面のマイトファジー受容体を含むマイトファジー誘導経路もある。 これらの受容体にはNIX1、BNIP3およびFUNDC1が含まれる。 これらの受容体はすべてLIRコンセンサス配列を持ち、LC3/GABARAPと結合し、ミトコンドリアの分解を引き起こすことができる。 低酸素状態では、BNIP3はHIF1αによってアップレギュレートされる。 BNIP3はLIR配列近傍のセリン残基でリン酸化され、LC3との結合を促進する。 FUNDCIも低酸素に敏感であるが、通常の状態ではミトコンドリア外膜に構成的に存在する

神経細胞では、ミトコンドリアはシナプスやランビエの節などのエネルギー需要の高い領域に細胞全体に不均等に分布している。 この分布は、軸索に沿ったモータータンパク質媒介のミトコンドリア輸送によって主に維持されている。 神経細胞のマイトファジーは、主に細胞体で起こると考えられているが、軸索においても細胞体から離れた場所で局所的に起こっている。細胞体と軸索の両方で、神経細胞のマイトファジーはPINK1-Parkin経路を介して起こっている。 神経系におけるマイトファジーは、網膜神経節細胞軸索の損傷したミトコンドリアが、隣接するアストロサイトに受け渡され、分解されることにより、細胞を越えて起こることもある。 このプロセスはトランスミトファジーとして知られている。

In yeastEdit

Mitophagy in yeastは、Yeast Mitochondrial Escape genes（yme）、特にyme1の発見後に初めて推定されました。 Yme1は他の遺伝子と同様にmtDNAの脱出を増加させるが、唯一ミトコンドリアの分解を増加させる遺伝子であった。 さらに、UTH1というタンパク質の研究により、マイトファジーの遺伝的制御についてさらなる発見がなされました。 長寿を制御する遺伝子のスクリーニングを行った結果、ΔUTH1株ではマイトファジーの抑制が見られ、オートファジーのメカニズムには影響を与えずに発生することが分かりました。 また、この研究では、ミトコンドリアを液胞に移動させるためにUth1pタンパク質が必要であることが示された。 このことから、マイトファジーに特化したシステムが存在することが示唆された。 他の研究では、ミトコンドリアホスファターゼであるAUP1に注目し、Aup1がミトコンドリアを排除するための目印になることを見出した。

マイトファジーに関連する別の酵母タンパク質は、ミトコンドリア内膜タンパク質、Mdm38p/Mkh1pである。 このタンパク質は内膜を隔ててK+/H+イオンを交換する複合体の一部である。 このタンパク質が欠損すると，腫脹，膜電位の低下，ミトコンドリアの断片化が起こる。

最近，ATG32（autophagy related gene 32）が酵母のマイトファジーに重要な役割を果たすことが明らかにされた． それはミトコンドリアに局在している。 マイトファジーが開始されると、Atg32 は Atg11 に結合し、Atg32 と結合したミトコンドリアは液胞に輸送される。 Atg32 のサイレンシングにより、オートファジー機構の働きとミトコンドリアの分解が停止する。 Atg32は他のオートファジーには必要ない。

これらのタンパク質はすべて健康なミトコンドリアを維持する役割を担っていると考えられるが、突然変異により制御不能になるとミトコンドリアの選択的分解につながることが示されている。 これらのタンパク質が協調して働くのか、マイトファジーの主役なのか、あるいはオートファジーを制御する大きなネットワークのメンバーなのかは、まだ解明されていない

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