CLINICAL PHARMACOLOGY
Endogeneous estrogens are largely responsible for the development and maintenance of the female reproductive system and secondarysexual characteristics. エストラジオールは細胞内の主要なエストロゲンであり、受容体レベルではその代謝物であるエストロンおよびエストリオールよりもかなり強力である。 閉経後は、副腎皮質から分泌されるアンドロステンジオンが末梢組織でエストロンに変換されることにより、内因性エストロゲンがほとんど産生される。 したがって、エストロンとその硫酸抱合体であるエストロン硫酸塩は、閉経後の女性において最も多く循環しているエストロゲンである
エストロゲンはエストロゲン応答性組織の核内受容体に結合することによって作用する。 現在までに、2つのエストロゲン受容体が同定されている。 3590>
循環するエストロゲンは、負のフィードバック機構を通じて、性腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン（LH）、および卵胞刺激ホルモン（FSH）の下垂体分泌を調節する。 エストロゲンは、閉経後の女性に見られるこれらのホルモンレベルの上昇を抑える働きをする。
プロゲスチン化合物は細胞の分化を促進し、一般に、エストロゲン受容体のレベルを低下させる、エストロゲンの局所代謝を高めて低活性の代謝産物にする、あるいはエストロゲンに対する細胞の反応を鈍らせる遺伝子産物を誘導することによって、エストロゲンの作用に対抗する。 プロゲスチンは、特定のプロゲステロン受容体に結合し、標的遺伝子のプロゲステロン応答因子と相互作用することにより、標的細胞でその効果を発揮する。 プロゲステロン受容体は、女性の生殖器、乳房、下垂体、視床下部、中枢神経系で同定されています。 3590>
薬物動態
吸収
エストラジオールは、消化管からよく吸収されます。 エストラジオールとノルエチンドロン酢酸塩錠の経口投与後、血漿エストラジオールのピーク濃度は5～8時間以内にゆっくりと到達する。経口投与すると、エストラジオールは硫酸トエストロンに広範囲に代謝され（第一通過効果）、他の共役および非共役アンドロゲンは少量となる。 経口投与後、ノルエチンドロン酢酸塩はノルエチンドロンに急速にabsoluteand変換されます。 エストラジオールおよびノルエチンドロン酢酸塩錠の投与後、肝臓および他の腸管器官で初回通過代謝を受け、0.5～1.5時間以内に血漿濃度のピークに到達する。 エストラジオール及びノルエチンドロン酢酸塩1mg/0.5mgを併用内服した場合の経口バイオアベイラビリティは、エストラジオールが53％、ノルエチンドロンが100％となった。食事とともにエストラジオール及びノルエチンドロン酢酸塩1mg/0.5mgを投与してもエストラジオールのバイオアベイラビリティに変化はないが、ノルエチンドロンのAUC0-72が19%増加、Cmaxが36％減少することが確認された。
健康な閉経後女性にエストラジオールおよびノルエチンドロン酢酸塩1mg/0.5mgまたはエストラジオールおよびノルエチンドロン酢酸塩0.5mg/0.1mgを2錠ずつ経口投与時のエストラジオール（E2）、エストロン（E1）およびノルエチンドロン（NET）の薬物動態パラメータは表1にまとめられている（
Table 1.1）。 表1：エストラジオール及びノルエチンドロン酢酸塩1mg/0.5mgの1錠又はエストラジオール及びノルエチンドロン酢酸塩0.1mgの2錠を投与後の薬物動態パラメータ5 MG/0.1 MGを健康な閉経後女性に投与
| 1 x Estradiol and Norethindrone Acetate 1 mg/0.1 MGを投与。5 mg (n=24) Mean* (%CV)† |
2 x Estradiol and Norethindrone Acetate 0.5 mg/0.5 mg/0.5 mg | 2 x エストラジオール・ノルジンドロン酢酸塩1 mg (n=24) Mean* (%CV)† |
|
| Estradiol‡ (E2) | |||
| AUC0-t (pg/mL*h) | 766.0 %CV Mean* (%CV)Mean* (%CV) | ||
| 697.3 (53) | |||
| Cmax (pg/mL) | 26.3 (53) | ||
| 697.3 (53) | 26.8 (36) | 26.5 (37) | |
| tmax (h): median (range) | 6.0 (0.5-16.0) | 6.5 (0.5-16.0) | |
| Tmax (h): median (range) | |||
| t½(h)§ | 14.0¶(29) | 14.5# (27) | |
| Estrone‡ (E1) | |||
| AUC0-t (pg/mL*h) | 4469.1 (48) | 4506.4 (44) | |
| Cmax (pg/mL) | 195.5 (37) | 199.5 (30) | |
| tmax (h)： 中央値 (range) | 6.0 (pg/mL) (中央値) | 6.0 (pg/mL) (48) | |
| 6.0 (2.0-9.0) | |||
| t½ (h)§ | 10.7 (44)Þ | 11.0 (30)§ | |
| Norethindrone (NET) | |||
| AUC0-t (pg/mL*h) | 21043 (41) | 8407 (43) | |
| Cmax (pg/mL) | 5249.1 (43) | 2375.4 (41) | |
| tmax (h) : median (range) | 0.7 (0.7-1.25) | 0.8 (0.7-1.3) | |
| t½ (h) | 9.8 (32) | 11.3 (0.6) | 3.0 (0.6) |
| 1.0 (0.6) | |||
| AUC = 曲線下面積、0 – 最後に定量可能なサンプル、C = 最高血漿濃度、t = 最高血漿濃度での時間。 t ½=半減期 *幾何平均 †幾何%変動係数 ‡ベースライン未調整データ ¶n=18 #n=16 Þn=13 βn=22 an=21 |
|||
One-Durationによる継続投与後、1回投与で、2回投与で、3回投与で、4回投与で、5回投与で、6回投与で、7回投与した場合。エストラジオールとノルエチンドロン酢酸塩1mg/0.5mgを1日1回投与した。5mgの投与により、エストラジオール、エストロン、ノルエチンドロンの血清レベルは2週間以内に定常状態に達し、単回投与時のレベルを33〜47％上回った。定常状態（時間0での投与）でのエストラジオールとノルエチンドロン酢酸塩1mg/0.5mg投与中のE2、E1、NETの未調整循環レベルは図1aおよび1bに示した通り。 図1a：エストラジオールと酢酸ノルエチンドロン1mg/0.5mg連続投与時の定常状態におけるエストラジオールとエストロンのレベル（n=24）
図1b : 定常状態におけるノルエチンドロンのレベルエストラジオールとノルエチンドロンアセテート1mg /0.を連日投与した場合のノルエチンドロンレベル。5 mg(n=24 )
分布
外因性のエストロゲンは内因性エストロゲンと同じように分配されています。 エストラジオールは、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）（37％）およびアルブミン（61％）と結合して血液中を循環し、結合していないのは約1～2％だけである。ノルエチンドロンもSHBG（36％）およびアルブミン（61％）と同程度に結合する。
代謝
エストラドール
外因性エストロゲンは内因性エストロゲンと同じ方法で代謝される。 循環しているエストロゲンは、代謝の相互変換の動的平衡の中に存在している。 これらの変換は主に肝臓で行われる。 エストラジオールは可逆的にエストロンに変換され、両者は尿中の主要な代謝物であるエストリオールに変換されることができる。 エストロゲンはまた、肝臓での硫酸塩およびグルクロニドの抱合、抱合体の腸への胆汁分泌、腸での加水分解および再吸収を経て肝内再循環を受ける。 閉経後の女性では、循環エストロゲンのかなりの部分が硫酸抱合体として存在し、特にエストロン硫酸は、より活性の高いエストロゲンを形成するための循環貯蔵場所として機能している。
酢酸ノルエチンドロン
ノルエチンドロンの最も重要な代謝物は、5α-ジヒドロノルエチンドロンおよびテトラヒドロノルエチンドロンの異性体で、これらは主に硫酸またはグルクロン酸抱合体として尿中に排泄される。
排泄
エストラジオール、エストロン、エストリオールはグルクロン酸抱合体および硫酸抱合体とともに尿中に排泄される。 エストラジオール及びノルエチンドロン酢酸塩1mg/0.5mgを単回投与した場合のエストラジオールの半減期は12～14時間であった。 3590>
特殊集団
腎機能障害または肝機能障害のある患者を含む特殊集団における薬物動態試験は実施されていない。
薬物相互作用
エストラジオールとノルエチンドロン酢酸塩を同時投与してもノルエチンドロンの薬物動態に明らかな影響はない。同様に、単回投与試験で調査したNETA用量範囲では、エストラジオールの薬物動態に対するノルエチンドロンの関連する相互作用は認められなかった。
In vitroおよびin vivo試験により、エストロゲンはチトクロームP450 3A4（CYP3A4）で一部代謝されることが示されており、CYP3A4誘導体または阻害体はエストロゲン薬の代謝に影響すると考えられている。 セント・ジョーンズ・ワート製剤（Hypericumperforatum）、フェノバルビタール、カルバマゼピン、リファンピンなどのCYP3A4誘導剤は、エストロゲンの血漿中濃度を低下させ、治療効果の低下や子宮出血プロファイルの変化を引き起こす可能性があります。 エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、グレープフルーツジュースなどのCYP3A4阻害剤は、エストロゲンの血漿中濃度を上昇させ、副作用を引き起こす可能性があります。
臨床試験
血管運動症状に対する効果
92人の被験者を含む12週間の無作為化臨床試験において、エストラジオールとノルエチンドロン酢酸塩1mg/0.5mgはエストラジオールの1mgとプラセボと比較されました。 エストラジオールおよびノルエチンドロン酢酸塩1mg/0.5mg群およびエストラジオール1mg群では、ベースラインから4週目および12週目までのホットフラッシュの平均回数および強度が、プラセボ群と比較して有意に減少した（図2参照）。
図2: 12週間の試験における中等度及び重度のホットフラッシュの平均週間数
ヨーロッパで行った試験では、閉経後の女性577人をエストラジオールとノルジンドロンアセテートの0.5mg群と1mg群にランダムに割り振り、エストラジオール群とノルジンドロンアセテート群はプラセボ群と比較した。5mg/0.1mg、E2 0.5mg/0.25mg NETA、またはプラセボに無作為に割り付け、24週間投与しました。 エストラジオールおよびノルエチンドロン酢酸塩0.5mg/0.1mg（図3参照）および0.5mg E2/0.25mg NETA群では、ホットフラッシュの平均回数および重症度がプラセボ群に比べ4週目と12週目に有意に減少しました。
図3：0～12週目の中等度から重度のホットフラッシュの平均回数
Effects On The Endometrium
Estradiol and norethindrone acetate 1mg/0.2mg/0.2 mgの併用投与は、プラセボ投与群と比較して、中等度から重度のホットフラッシュを減少させることができました。5mgは、無作為化比較臨床試験において、1年後のエストロゲン誘発性子宮内膜増殖症の発生率を減少させた。 本試験では、1,176名の被験者が登録され、エストラジオール1 mg 非対称（n=296）、E2 1 mg + 0.1 mgNETA（n=294）、E2 1 mg + 0.25 mg NETA（n=291）、エストラジオール・ノルジンドロン酢酸塩1 mg/0.5 mg（n=295 ）の4群から1群選択して、無作為に割り付けられました。 試験終了時に、988名の被験者について子宮内膜生検の結果が得られている。 表2：エストラジオール非投与群とエストラジオールおよびノルエチンドロン酢酸塩1 mg/0.5 mg群の子宮内膜過形成の発生率（非投与群、エストラジオールおよびノルエチンドロン酢酸塩1 MG/0.5 MG IN A12- MONTH STUDY
| 1mg E2 (n=296 |
Estradiol and Norethindrone acetate 1 mg E2/0.50mg NETA (n=295) |
1mg E2/0.25mg NETA (n=291) |
1mg E2/0.1mg NETA (n=294) |
||
| No. 試験終了時に組織学的評価を行った被験者数 | 247 | 241 | 251 | 249 | |
| 試験終了時に内膜過形成を認めた被験者数（％） | 36 (14.6%) | 1 (0.6%) | 1 (0.4％） | 1（0.4％） | 2（0.8％） |
子宮出血又は斑点に関する影響
治療初期数ヶ月、エストラジオールとノルチンドロン酢酸1 mg/0.5 mg治療で不正出血又は斑点が発生しました。 しかし、出血は時間とともに減少する傾向があり、エストラジオールおよびノルエチンドロン酢酸塩1mg/0.5mgの投与12ヵ月後には、女性の約86％が無月経になった（図4参照）。5mgで累積無月経となった患者13周期目までどの周期でも出血または斑点がなかった女性の割合Intentto Treat Population, LOCF
注：ある周期および13周期まで無月経だった患者の割合が示されています。 3590>
Estradiol and Norethindroneacetate 0.5 mg/0.1 mgの臨床試験では、88%の女性が6ヵ月後に無月経になりました（図5参照）。5mg/0.1mgの累積無月経の患者6周期目まで出血または斑点出血がなかった女性の割合、治療意図集団、LOCF
骨密度への影響
多施設、カルシウム補給（500から1000mg/日）、プラセボ対照、2年の無作為化臨床試験の結果、エストラジオールとノルエチンドロン酢酸1mg/0.1mgは、骨密度への影響もないことが明らかになりました。5mgおよびエストラジオール0.5mgは、閉経後女性における骨量減少の予防に有効である。これらの試験では、エストラジオールと酢酸ノルエチンドロン0.5mg/0.1mgは直接検討されていないが、米国の試験では、エストラジオールにNETAを添加するとBMDに対する効果が増大するため、エストラジオールと酢酸ノルエチンドロンの併用投与により期待できるBMD変化量は、エストラジオール0.5mg/0.1mgであると示されている。1mgでもエストラジオール0.5mgと同程度の効果が得られるはずです。 子宮が無傷で、腰椎のBMD値が健康な若年女性の平均値から標準偏差2以内の閉経後女性462名が登録されました。 米国の試験では、平均年齢53歳の閉経後女性327名を7群（エストラジオール0.25、0.5、1mg単独、エストラジオール1mgとノルエチンドロン酢酸0.25mg、ゲストラジオール1mgとノルエチンドロン酢酸0.5mg、エストラジオール2mgとノルエチンドロン酢酸1mg、プラセボ）に無作為に割り付けました。 欧州の試験（EU試験）では、平均年齢58歳の閉経後女性135名（閉経からの平均期間8.4～9.3年）を、1mgエストラジオールと0.25mgノルエチンドロン酢酸塩、1mgエストラジオールと0.5mgノルエチンドロン酢酸塩、及びプラセボに無作為に割り付けた。2回の臨床試験で無作為となった被験者のそれぞれ約58％及び67％は、この2つの臨床試験に完了した。 BMDは二重エネルギーX線吸収法（DEXA）を用いて測定された。
2つの予防試験で得られたエストラジオールおよびノルエチンドロン酢酸塩1 mg/0.5mgおよびエストラジオール0.5 mgとプラセボとの比較結果の概要は表3に示す通りであった。
表3：エストラジオールおよびノルエチンドロン酢酸塩1mg/0.5mgおよび0.5mgの骨密度（Bmd）の変化率（平均±SD）、およびプラセボの骨密度（Bmd）の変化率（平均±SSD）。5 MG E2(Intent to Treat Analys is , Last Observation Carried Forward)
| US Trial | EU Trial | ||||
| Placebo (n=37) |
0.5 mg E2* (n=31) |
Estradiol and Norethindrone Acetate 1 mg/0.5 mg (n=37) |
Placebo (n=40) |
Estradiol and Norethindrone Acetate 1 mg/0.5 mg (n=38) |
|
| Lumbar spine | -2.1 ± 2.9 | 2.3 ± 2.8 † | 3.8 ± 3.0† | -0.9 ± 4.0 | 5.4 ± 4.8† |
| Femoral neck | -2.3 ± 3.4 | 0.3 ± 2.9‡ | 1.8 ± 4.1† | -1.0 ± 4.6 | 0.7 ± 6.1 |
| Femoral trochanter | 1.7 ± 4.1 § | 3.7 ± 4.1.3† | 0.8 ± 6.9 | 6.3 ± 7.6 t | |
| US = United States, EU = European * エストラジオールとノルジンドロン酢酸塩が0.5mg/0.1mgはこれらの試験で直接検討されていないが、米国の試験では、エストラジオールにNETAを添加するとBMDへの効果が高まることが示されており、エストラジオールとノルエチンドロン酢酸塩0.5mgの投与で期待されるBMDの変化は、エストラジオールとノルエチンドロン酢酸塩の投与で期待されるBMDの変化であると言える。292>†Significantly different from placebo ‡Significantly different from placebo §Significantly (p < 0.007) different from the estradiol 0.5 mg/0.1 mgで認められたのと少なくとも同程度のBMD変化を期待できる。002) different from placebo |
|||||
米国試験（カルシウム1000mg/日）における腰椎のBMDの平均変化率の全体差はエストラジオール・アンドノレチンドロン酢酸塩1mg/0.5mgとプラセボの間で5.9%、エストラジオール0.5mgとプラセボ間で4.4%であった。 欧州の試験（カルシウム500mg/日）では、腰椎のBMDの平均変化率の全体的な差は6.3％であった。 エストラジオールおよびノルエチンドロン酢酸塩1mg/0.5mgとエストラジオール0.5mgの米国および欧州の臨床試験における腰椎BMDの増加率を図6に示す。
図6 : エストラジオールおよびノルエチンドロン酢酸塩1mg/0.5mgとエストラジオール0.5mgの腰椎（L1-L4）の骨密度（BMD）±SEMの変化率。5 mg (Intent to Treat Analysis is with LastObservation Carried Forward)
†これらの試験ではEstradiolとNorethindrone acetate 0.5mg/0.1 mgは直接検討されていないが、米国の試験では、EstradiolにNTAを追加するとBMDへの効果が高まることを示しており、EstradiolとNorethindrone acetate 0.1 mg投与により期待できるBMD変化も示されている。3590>
骨代謝への影響
Estradiol and norethindrone acetate 1 mg/0.5 mgは血清および尿中の骨代謝マーカーを減少させ、骨吸収マーカー（例えば、, 尿中ピリジノリン架橋1型コラーゲンテロペプチド、ピリジノリン、デオキシピリジノリン）、骨形成マーカー（血清オステオカルシン、骨特異的アルカリホスファターゼ、1型コラーゲンC末端プロペプチドなど）はあまり減少しない。 3590>
エストラジオール0.5mgの投与は、プラセボと比較して、骨吸収（尿中ピリジノリン、尿中デオキシピリジノリン）および骨形成（骨特異的アルカリホスファターゼ）の生化学的マーカーを低下させました。
Women’s Health Initiative Studies
WHIでは、27,000人の健康な閉経後女性が登録され、経口共役エストロゲン（CE 0.5mg）のリスクと効果を評価する2つのサブスタディーが行われました。625mg/日）単独、または経口抱合エストロゲン（CE 0.625mg）と酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA 2.5mg/日）の使用について、特定の慢性疾患の予防に関するプラセボと比較し、リスクとベネフィットを評価したものです。 主要評価項目は冠動脈性心疾患（CHD）（非致死性心筋梗塞（MI）、サイレントMI、CHD死亡）の発生率とし、主要有害事象として侵襲性乳癌を検討した。 Global Indexは、CHD、浸潤性乳癌、脳卒中、肺塞栓症、子宮内膜癌、大腸癌、股関節骨折、その他の原因による死亡のうち、最も早く発生したものを対象とした。 この試験では、CEまたはCE/MPAの更年期症状に対する効果は評価されなかった。
エストロゲン＋プロゲスチンのサブ試験は早期に中止された。あらかじめ定められた中止ルールによると、平均5.2年の治療の後、乳癌と心血管イベントのリスクの増加は、「グローバルインデックス」に含まれる特定の利益を上回ったとされる。 WHIの “global index “に含まれるアウトカムで、5.2年後に統計的有意差を示したものは、1万人年当たり19件（RR 1.15, 95% nCI 1.03-1.28）
WHI “global index “に含まれるもので、1万人年後に統計的有意差を示したのは、1万人年の間に1件（RR 1.15, 95% nCI 1.02-1.28） でした。6年間の追跡の結果、CE/MPA治療群の女性1万年当たりの絶対過剰リスクは、CHDイベント6件増、脳卒中7件増、PE10件増、浸潤性乳がん8件増、女性1万年当たりの絶対リスク減少は、大腸がん7件減、股関節骨折5件減であった。 (3590>
エストロゲン＋プロゲスチンのサブスタディの結果は、女性16,608人（平均年齢63歳、範囲50～79歳、白人83.9％、6.6％）を含んでいます。表4：平均年齢5歳のWHIのエストロゲン・プラス・プロゲスチン・サブスタディで見られた相対的リスクと絶対的リスク
TABLE 4 : RELATIVE AND ABSOLUTE RISK SEENS6年後*
| イベント | 相対的リスク CE/MPA対. Placebo (95% nCI†) | CE/MPA n = 8,506 |
Placebo n = 8,102 |
||||
| 女性1万年当たりの絶対リスク | |||||||
| CHD event | 1.1.24 (1.00-1.54) | 39 | 33 | ||||
| Non-fatal MI | 1.28 (1.00-1.54) | ||||||
| Non-fatal MI | 31 | 25 | |||||
| CHD death | 1.10（0.70-1.75） | 8 | |||||
| all stroke | 31 | 24 | |||||
| Ischemic stroke | Ischemic stroke | 24 | 24 | 24 | 4.4309-1.90） | 26 | 18 |
| 深部静脈血栓症 | 1.95（1.43-2.67） | 26 | 13 | ||||
| 肺塞栓症 | 18 | 8 | |||||
| 浸潤性乳がん | 1.95（1.24 (1.01-1.54) | 41 | 33 | ||||
| 浸潤性大腸がん | 0.56 (0.38-0.81) | 9 | |||||
| 子宮内膜がん | 0.81 (0.48-1.81)36） | 6 | 7 | ||||
| 子宮頸がん | 2 | 1 | |||||
| 股関節骨折 | 1 | 3 | 4 | 1 | 2 | 11 | 16 |
| 椎体骨折 | 0.65（0.46-0.92） | 11 | 17 | ||||
| 0.65（0.46-0.96） | 11 | 16 | |||||
| 0.65）。71 (0.59-0.85) | 44 | 62 | |||||
| Total fractures | Total fractures | Total fractures | 152 | 199 | |||
| ※結果は中央判定データに基づく。死亡率データは判定データに含まれていないが、追跡期間5.2年のデータでは、全死亡率に関して群間差なし（RR 0.98, 95% nCI 0.82-1.18 ）であった。 †Nominal confidence intervals unadjusted for multiple looks and multiple comparisons. ‡Includes metastatic and non-metastatic breast cancer, except of insitu breast cancer. |
|||||||
estrogen-alone sub-study も脳卒中のリスク増大が認められ，所定の主要エンドポイントのリスクと利益に関してこれ以上の情報を得ることはないと判断し早期に中止されました。 女性10,739名（平均年齢63歳、50〜79歳、白人75.3％、黒人15.1％、ヒスパニック6.1％、その他3.6％）を対象とし、平均6.8年の追跡調査を行った結果は以下の表5のとおりです。
TABLE 5 : WHI*
| Event | Relative Risk CE vs. TheESTROGEN-ALONE Sub-STUDY SEALGINEの相対的および絶対的リスク95% nCI* ) | CE n = 5,310 |
Placebo n = 5,429 |
| 1万人女性年当たりの絶対リスク | |||
| CHD events† Non-fatal MI† CHD death† | 0.1pt.95 (0.79-1.16) | 53 | 56 |
| 0.91 (0.731.14) | 40 | 43 | |
| 1.01 (0.711.43) | 16 | ||
| Stroke‡ | 16 | ||
| Stroke‡ | 44 | ||
| 深部静脈血栓症†,§ | 1.1.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.47 (1.062.06) | 23 | 15 |
| 肺塞栓症1.37 (0.90-2.0) | 1.07） | 14 | 10 |
| 浸潤性乳癌1.8（0.621.04） | 28 | 34 | |
| 大腸がん1.08 （0.751.55） | 17 | 16 | |
| 股関節骨折1.61 （0.410.0.91） | 11 | 17 | |
| 椎体骨折‡,§ | 0.62 (0.420.93) | 11 | 17 |
| 全身骨折‡,§ | 0.62 (0.410.70 (0.630.79) | 139 | |
| 他の原因による死亡1‡,¶ | 1.08 (0.881.32) | 53 | |
| 総合死亡率,§ | 1.04 (0.881.22) | 81 | 78 |
| Global Index,# | 1.01 (0.911.0) | Global Index,# | 192 | 190 |
| *名目信頼区間はmultiplelooksおよび多重比較について未調整。 †結果は平均フォローアップ7.1年の中央判定データに基づいている。 §グローバルインデックスには含まれない。 ¶乳癌または大腸癌、確定/probable CHD、PEまたは脳血管疾患を除くすべての死亡。 #イベントのサブセットは、CHDイベント、浸潤性乳癌、脳卒中、肺塞栓症、大腸癌、股関節骨折またはその他の原因による死亡の最も早い発生と定義される「グローバルインデックス」として結合された。 |
|||
WHIの「global index」に含まれるアウトカムで統計的に有意となったものについては、女性1万年当たりの絶対過剰リスクはエストロゲン単独投与群で脳卒中が12件多く、女性1万年当たりの絶対リスク低減は股関節骨折6件少なくなった。「global index」のイベントの絶対過剰リスクは女性1万年当たり2件と有意でなかった。 全死因死亡率に関しては、両群間に差はなかった。 (3590>
エストロゲン単剤サブスタディのCHDイベントに関する最終判定結果は、平均7.1年のフォローアップ後、CE単剤投与女性ではプラセボと比較して主要CHDイベント（非致死性MI、サイレントMI、CHD死亡）の全体的差異は認められなかった（表5参照）と報告しています。）
Women’s Health Initiative Memory Study
WHIのサブスタディであるEstrogen plus progestin Women’s Health Initiative Memory Study（WHIMS）は、65歳以上の主に健康な閉経後女性4,532名（65～69歳47％、70～74歳35％、75歳以上18％）を対象にCE 0.5mgとWHIMSの影響を評価するために登録しました。3590>
平均4年間の追跡の結果、エストロゲンプロゲスチン群40人（女性年数1万人あたり45人）、プラセボ群21人（女性年数1万人あたり22人）がプロブレム認知症と診断された。 ホルモン療法群におけるprobable dementiaの相対リスクは、プラセボ群に比べ2.05（95％CI,1.21-3.48）であった。 これらの知見が若い閉経後女性に適用されるかどうかは不明です。 (WHI試験のサブスタディであるエストロゲン単独WHIMSでは、65歳以上の健康な閉経後女性2,947人（65～69歳45％、70～74歳36％、75歳以上19％）を登録し、共役エストロゲン（CE 0.5）の影響を検討しました。3590>
平均5.2年の追跡の結果、エストロゲン単独群28人（女性1万年当たり37人）、プラセボ群19人（女性1万年当たり25人）が確率的痴呆と診断された。 WHIMSプロトコルで計画されたように、2つの集団のデータをプールしたところ、probable dementiaの相対リスクは1.76（95％CI 1.19-2.60）と報告された。 群間差は治療開始後1年目に明らかになった。 これらの知見が若い閉経後女性に適用されるかどうかは不明である。 (警告、警告、認知症、注意、老人用を参照）
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