Combination of Immunotherapy With BRAF or MEK Inhibitors

BRAFまたはMEK阻害剤の使用は免疫系の活性化につながり、これが臨床反応と相関するという証拠が増えてきています。 ベムラフェニブ又はダブラフェニブによる治療後のT細胞CD4＋及びCD8＋腫瘍浸潤の著しい増加が報告されており、この腫瘍内T細胞密度の増加は、腫瘍サイズの縮小及び壊死の増加と相関する（Wilmottら、2012年）。 さらに、病勢が進行した患者の生検では、CD4/CD8+ T細胞の腫瘍内密度は、BRAF阻害剤投与前に観察されたレベルまで減少していた。 これらの知見は、BRAF阻害剤が細胞傷害性T細胞の転移性黒色腫への浸潤能力を高める可能性を示している。 他の in vitro 研究では、細胞株を BRAF 阻害剤で処理すると、メラノーマ細胞表面抗原の発現が誘導され、抗原特異的 T 細胞によるメラノーマ細胞の認識を刺激することが示されている。 また、免疫反応を誘導するBRAF阻害剤に応答して、壊死およびアポトーシスのレベルの増加が観察された（Wargo, Cooper, & Flaherty, 2014）

標的BRAF/MEK阻害剤と免疫療法の併用を評価するいくつかの臨床試験が実施された。 ベムラフェニブとイピリムマブの同時投与による第I相試験では、前治療にナイーブな患者が登録された（Ribas、Hodi、Callahan、Konto、& Wolchok、2013年）。 6名の患者からなる最初のコホートでは、承認されている全用量の両薬が投与され、まずベムラフェニブ960 mg 1日2回単剤投与を1カ月間ランインし、その後イピリムマブ3 mg/kg/体重を3週間ごとに4回輸注し、同時にベムラフェニブの1日2回の投与が実施されました。 アミノ基転移酵素のグレード3上昇が4名の患者さんに認められました。 ベムラフェニブの1日2回投与量を720mgに減量し、イピリムマブの全量を投与した6名の患者からなる第2集団では、最初の4名でアミノトランスフェラーゼ値の上昇が発生しました。 さらに、2名の患者（各コホートで1名）で、アミノトランスフェラーゼ値のグレード3の上昇を伴う総ビリルビン値のグレード2～3の上昇が見られました。 2つのコホートにおけるすべての肝障害は無症状で、試験薬の投与中止またはグルココルチコイドの投与により可逆的であった。 しかし、本試験は重度の肝毒性により、さらなる患者加入を中止した。

ベムラフェニブは、第I相試験において抗PD-L1剤アテゾリズマブとの併用も検討された（Sullivan et al.、2016a）。 3つの異なるコホートの患者が登録された。 最初のコホートでは、ベムラフェニブ720 mgを1日2回投与し、同時にアテゾリズマブ20 mg/kgを3週間ごとに静脈内投与（IV）した。 第2集団は、ベムラフェニブ960mg1日2回投与から開始し、56日目以降は720mg1日2回投与を継続し、アテゾリズマブ15mg/kgを3週間ごとに静脈内投与した。 第3のコホートでは、28日目までベムラフェニブ960mgを1日2回投与し、その後、低用量の720mg1日2回投与に切り替え、固定用量のアテゾリズマブ1200mgを投与しました。 17名の患者に関する予備データでは、全患者のORRは76％であり、第1コホートではORRは33％、第2コホートでは75％、第3コホートでは100％であったと報告されています。 奏効期間中央値は20.9カ月（6.9、未到達）でした。 全患者におけるアテゾリズマブに関連するグレード3の有害事象は41％で、第1コホートで発生率が高かった（第2、第3コホートでそれぞれ33％、38％に対し、65％）。 併用期間中のグレード3のvemurafenib関連の有害事象は59％の患者に発生しました（同時投与コホートでは100％、時差投与コホートでは50％）。 治療関連のグレード4～5の有害事象は報告されませんでした。 治療関連の重篤な有害事象は発熱と脱水（n=1）であり、これらは解消されました。 また、アテゾリズマブ関連の毒性で治療中止に至ったものはなかった。 ベムラフェニブのランイン後のアテゾリズマブとベムラフェニブの時差投与は、同時投与よりも忍容性が良好であった。 この試験には、現在進行中の第 4 拡張コホートも含まれ、患者はコビメチニブとベムラフェニブの 28 日間のリードイン治療期を経て、ベムラフェニブ 720 mg、コビメチニブ 60 mg、およびアテゾリズマブ 800 mg の 3 剤併用投与を受ける。 29名の患者から得られた予備データによると、この3剤併用療法の安全性プロファイルは管理可能であり、有害事象はアテゾリズマブ＋ベムラフェニブで観察されたものと同様であり、未確認奏効率は83%（95% CI=64.2-94.2）(Sullivan et al.)であった。 2016b）。

アテゾリズマブとコビメチニブの併用療法についても、転移性メラノーマ患者20人を含む固形がんを対象とした第Ib相試験で検討されている（Infante et al.） BRAFの状態にかかわらず、併用による臨床的有用性が認められた（BRAF変異型。 ORR 40％、PFS中央値11.9カ月、BRAF野生型。 ORR50％、PFS中央値15.7カ月）。 アテゾリズマブとコビメチニブの安全性プロファイルも管理可能であり、アテゾリズマブ単独またはコビメチニブとベムラフェニブの併用で観察されたものと同様だった。

ダブラフェニブとイピリムマブの併用も評価されてきた。 第I相試験において、ダブラフェニブ100mg1日2回とイピリムマブ3mg/kgを3週間ごとに4回投与したところ、肝毒性もなく良好な忍容性を示しました。 しかし、トラメチニブ1mgを1日1回追加した3剤併用療法では、7人中2人が穿孔を合併したグレード3の大腸炎を発症し、高い確率で胃腸のイベントが発生しました（Puzanovら、2015年）。 このため、3剤併用群への登録は中止され、ダブラフェニブとイピリムマブの併用群が進行中である。 現在進行中の別の試験では、ダブラフェニブ150 mg 1日2回、トラメチニブ2 mg 1日1回、抗PD-L1抗体デュルバルマブ（MEDI4736）10 mg/kgを2週間ごとに投与する3剤併用療法の評価が行われている（Ribas, Butler, et al, 2015, Ribas, Puzanov, et al,2015）。 BRAF変異進行性メラノーマ患者26名に対して、ORR69％、18名中16名の奏効が継続中です。 治療後の免疫活性化は認められたものの、免疫関連の有害事象の増強は認められませんでした。 特に、腫瘍浸潤性CD8+T細胞の頻度が増加し、血漿中のインターフェロン-γや他のTh1関連因子のレベルも上昇した。 7753>

現在進行中のもう一つの第I相試験は、ペムブロリズマブとダブラフェニブおよびトラメチニブとの併用療法の安全性と有効性を検討するKEYNOTE-022試験である。 予備データでは、15人の患者にペムブロリズマブ2mg/kgを3週間ごとに投与し、ダブラフェニブ150mgを1日2回、トラメチニブ2mgを1日1回投与した（Ribas et al.、2016）。 3名の患者で用量制限毒性が報告され、1名はグレード4の好中球減少、2名はグレード4のアラニンアミノトランスフェラーゼ増加、3名はグレード3のアスパラギン酸トランスアミナーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加で、いずれも治療を中止しました。 すべての事象は治癒し、治療に関連する死亡は認められませんでした。 10名（67%）にグレード3-4の事象が発生し、5名（33%）が治療を中断しました。 未確認のORRは60%でした。 第II相試験で、この3剤併用療法の安全性と有効性をさらに評価する予定です

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