CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
複数の研究者がメゲストロールアセテートの食欲増進作用と悪液質における使用の可能性について報告している。 酢酸メゲストロールが食欲不振や悪液質に効果を発揮する正確なメカニズムは、現時点では不明である。
薬物動態
吸収・分布
健康成人におけるメゲストロールES625mg（125mg/mL）投与後の平均血漿中濃度はメゲストロール酢酸塩800mg（40mg/mL）投与と同等であり、メゲスESを投与した場合のメゲストロール酢酸塩の吸収は、食餌条件下では、メゲスES625mg（125mg/mL）の血漿中濃度と同等となった。
メグメイス®ESの用量比例性を明らかにするため、空腹時及び摂食時の投与量における薬物動態試験を実施した結果、酢酸メゲストロールの薬物動態は食事状態に関係なく150mgから675mgまでの投与範囲で線形であった。 高脂肪食後の血漿中平均ピーク濃度（Cmax）及び濃度時間曲線下面積（AUC）は、メグラス®ES 625mg投与後の空腹時に比べ、それぞれ48％及び36％増加した。 この食効は、原薬である酢酸メゲストロール800mg/20mLが高脂肪食によりAUCおよびCmaxがそれぞれ2倍および7倍に有意に増加したことと比較すると、より小さい。 180>
後天性免疫不全症候群（AIDS）で不随意運動により体重がベースラインの10％以上減少した成人悪液質男性10名を対象に、メゲストロール酢酸塩経口懸濁液800mg/日を21日間単回投与し、血漿定常薬物動態を検討しました。 酢酸メゲストロールのCmaxの平均値（±1SD）は753（±539）ng/mLであった。 平均AUCは10476(±7788)ng×hr/mLであった。 180＞＜9463＞別の試験で、無症状のHIV血清陽性の成人男性24名に、メゲストロール酢酸塩水和物750mgを1日1回14日間投与した。 Cmax及びAUCの平均値はそれぞれ490（±238）ng/mL及び6779（±3048）hr×ng/mLであった。 Tmaxの中央値は3時間であった。 Cmjnは202(±101) ng/mLであった。 ヒトにメゲストロール酢酸塩を4～90 mg投与したとき、10日間の尿中排泄率は56.5～78.4％（平均66.4％）、糞便中排泄率は7.7～30.3％（平均19.8％）であり、尿から排泄されるのは尿である。 尿中に確認された酢酸メゲストロールの代謝物は、投与量の5～8％であった。
メゲストロールの平均消失半減期は健康な被験者で20～50時間であった。
メゲストロール酢酸塩の薬物動態は特定の集団（例えば小児、腎障害、肝臓障害）で研究されていない。
薬物相互作用
インジナビル、ジドブジン又はリファブチンがメゲストロール酢酸塩の薬物動態に及ぼす影響は検討されていない。
ジドブジン
薬物動態試験において、メゲストロール酢酸塩とジドブジンとの投与において曝露に有意な変化がないことが示されている。
リファブチン
薬物動態試験において、本剤と酢酸メゲストロールの併用により、リファブチンの曝露量に有意な変化はないことが示されている。
インジナビル
健康な男性を対象とした薬物動態試験において、メゲストロール酢酸塩（675mg、14日間）及びインジナビル（単回投与800mg）の同時投与により、インディナビルの薬物動態パラメータが著しく低下（Cmax：約32％、AUC：約21％）することが明らかにされました。
Animal Pharmacology And/Or Toxicology
メゲース®ESの長期投与により呼吸器感染症のリスクが増加する可能性がある。
臨床試験
メグメス®ES（酢酸メゲストロール口腔内懸濁液、125mg/mL）の有効性は、酢酸メゲストロール口腔内懸濁液（40mg/mL）の2試験に基づいて検討した結果、気道感染の頻度が高く、リンパ球数の減少および好中球数の増加傾向が観察されている。 180>
Trial 1
1つは、食欲不振/悪液質で著しい体重減少が認められるAIDS患者を対象に、1日100mg、400mg、800mgの用量のメゲストロール酢酸（MA）とプラセボを比較した多施設、無作為、二重盲検、プラセボ対照試験であった。 試験参加患者270名のうち、195名がすべての参加/除外基準を満たし、12週間にわたりベースライン後の体重を少なくとも2回測定したか、またはベースライン後の体重を1回測定したが治療失敗により脱落しました。 12週間の最大体重増加率で2.3kg以上増加した患者の割合は、800mg投与群（64％）および400mg投与群（57％）で、プラセボ群（24％）より統計学的に有意に大きかった。 ベースラインから12週間の最終評価までの平均体重は、800mg MA投与群で3.5kg、400mg MA投与群で1.9kg、100mg MA投与群で0.9kg増加し、プラセボ群では0.7kg減少した。 2つの臨床試験で有効性が評価された患者の4、8、12週間における体重変化の平均値をグラフに示す。 生体電気インピーダンス法で測定した12週間の身体組成の変化では、MA投与群では非水分体重の増加がみられました。 また、浮腫の発現・悪化は3例のみでした。
12週間の最終評価時の食欲の改善は、800mg群（89%）、400mg群（68%）、100mg群（72%）で、プラセボ群（50%）より高い割合で認められました。 ベースラインから最大体重変化までの摂取カロリーの変化量において、800mg MA投与群とプラセボ投与群の間に統計学的に有意な差が認められた。 患者さんには、体重の変化、食欲、外見、および全体的な幸福感について、9つの質問によるアンケートを実施しました。 最大体重変化時に、800mgMA投与群のみが、プラセボ投与群と比較して、すべての質問に対して統計的に有意に良好な回答を示した。
Trial 2
2番目の試験は、食欲不振や悪液質で体重減少が著しいAIDS患者において、酢酸メゲストロール800mg/日とプラセボを比較する多施設、無作為、二重盲検、プラセボ比較試験であった。 100名の患者のうち、65名はすべての参加/除外基準を満たし、12週間にわたりベースライン後の体重を少なくとも2回測定したか、ベースライン後の体重を1回測定したが治療失敗のため脱落しました。 800mgMA投与群では、プラセボ投与群に比べ、最大体重変化の平均値が統計学的に有意に大きくなった。 ベースラインから第12週までの平均体重は、MA投与群で5.1kg増加し、プラセボ群で1.0kg減少した。生体電気インピーダンス分析で測定した身体組成の変化では、MA投与群で非水分重量が増加した（「臨床試験」表参照）。 MA投与群では浮腫は報告されなかった。 12週間の試験期間中の最終評価時に食欲が改善した患者は、MA投与群（67％）がプラセボ投与群（38％）より多く、この差は統計的に有意であった。 最大体重変化時の平均カロリー変化量および1日のカロリー摂取量には、治療群間で統計的に有意な差は認められなかった。 両試験とも、患者の忍容性は良好で、臨床検査値異常、新規日和見感染症、リンパ球数、T4数、T8数、皮膚反応性試験に関して、治療群間で統計学的に有意な差は認められませんでした。
表2: 酢酸メゲストロール経口懸濁液の臨床効果試験
| 酢酸メゲストロール経口懸濁液の臨床効果試験 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
試験1—
図2: 試験1における有効性評価対象患者の平均体重変化
図3: 試験1における有効性評価対象患者の平均体重変化-図
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