Abstract
背景：本研究の目的は、子宮内人工授精（IUI）を受けた原因不明の不妊症女性の黄体形成不全卵胞症候群（LUF）発生率と再発率を明らかにすることであった。 方法：292サイクルのIUIを受けた原因不明の不妊症の女性167名が研究に登録された。 すべての患者は、月経周期の5日目から9日目まで、クエン酸クロミフェン、50-150mg/日で治療された。 排卵を確認するための超音波検査は、IUI当日（0日目）とその後さらに3日間（1、2、3日目）毎日行われました。 1周期目に妊娠しなかった女性69名と2周期目に妊娠しなかった女性56名に、それぞれ2周期目と3周期目を実施した。 結果：第1サイクルを受けた全167例中、42例（25％）がLUFを有していた。 2周期目のIUI治療を受けた69名のLUF発生率は56.5％で、そのうち33名は1周期目にLUFが発生し、再発率は78.6％であった。 また、3サイクル連続で実施した56例では、LUFの発生率は58.9％、再発率は90％であった。 研究期間中にLUFを発症した患者の妊娠は記録されていない。 結論：LUFの発生率および再発率は、IUIを2サイクル目以降に行うと有意に増加する。 5832>
はじめに
黄体化未破裂卵胞（LUF）症候群は、卵胞の破裂と卵子の放出がないにもかかわらず、未破裂卵胞がLHの作用で黄体化する排卵障害と定義される。 このような場合、プロゲステロンの正常な産生と周期の黄体期の持続が認められます（Marik and Hulka, 1978; Hamilton et al, 1985; LeMaire, 1987）。 このような形の無排卵は、女性不妊の微妙な原因と考えられています（LeMaire, 1987）。 LUFは、正常な受胎可能な女性の月経周期の10％で見られる（KillickおよびElstein、1987）。 不妊症の女性では、より高い発生率が報告されている(Marik and Hulka, 1978)。 LUFの発生は、原因不明の不妊症、子宮内膜症、骨盤内癒着、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の使用など多くの疾患と関連している（Marik and Hulka, 1978; Katz, 1988; Akil et al.、1996）。 LUFは、自然周期と刺激周期の両方で証明されている（Craftら、1980）。 我々は、子宮内人工授精（IUI）を受けた原因不明の不妊症女性におけるLUFの発生率と再発率を明らかにするためにこの研究を行った。
患者および方法
この研究は、2004年9月から2005年7月の間に前向きに行われた。 原因不明の不妊症の女性167名を登録し、排卵誘発のためのクエン酸クロミフェン治療後、IUIを実施した。 精液検査、子宮卵管造影、甲状腺機能検査、FSH、LH、アンドロゲン、プロラクチン濃度の測定が含まれた。 これらはIUIを開始する前に正常範囲内である必要がありました。 クエン酸クロミフェンは、月経周期の5日目から9日目まで、1日50〜150mgの範囲で投与された。 クエン酸クロミフェン耐性、高プロラクチン血症、子宮内膜症、月経周期3-5日目に超音波で検出された卵巣嚢腫、NSAID使用中の患者は、この研究から除外された。 すべての患者は、治療サイクル中にクエン酸クロミフェン以外の薬剤を投与されないよう指示されました。 卵胞の成長を確認するために、月経周期の8-10日目に経膣超音波検査（3.5 mHz）が行われた。 卵胞の直径を横断面および縦断面で測定し、そこから平均直径を算出した。 卵胞は直径14mmに達するまで2日ごとに測定し、それ以降は毎日測定した。 卵胞径が18mm以上になった時点でHCG10 000 IUを筋肉内投与し、34〜40時間後にIUIを実施した。 超音波検査はIUI当日に繰り返し行い、これを0日目とした。 これを24時間ごとに繰り返し、合計3日間（1日目、2日目、3日目）まで行った。 排卵は、ダグラスの袋に遊離液が明らかに蓄積している状態で、既存の卵胞が消失するか、元のサイズの少なくとも半分に縮小したことに基づいて診断された。 連続4回の超音波検査を行っても排卵の証拠がない場合、LUFと診断された。 超音波検査で複数の卵胞が確認された場合、すべての卵胞の卵胞破裂の証拠がない場合、LUFと判断した。 卵胞の状態に関係なく、HCG投与後34〜40時間後に全患者にIUIを実施した。 LUFを発症した患者には、妊娠の可能性が低下することを伝えた。
LHは、HCG投与当日から毎日、その後4日間チェックし、LHサージを確認した。 血清プロゲステロンは人工授精後1週間後に測定した。 FSH、LH、エストラジオール（E2）、プロゲステロンを含むすべてのホルモン測定は、すべての患者で標準的なRIAキット（Diagnostic Product Corporation, Los Angeles, California, USA）により行った。
結果
292サイクルのIUIを受けた167人の不妊女性の人口統計を表Iに要約した。 患者の平均年齢は29±4.8歳で、19～43歳の範囲であった。 不妊症の平均期間は6年±3.3年で、2年〜17年の範囲であった。 全体のうち114名（68.3％）が原発性不妊症で、144名（86.2％）が月経が定期的にあった。 子宮卵管造影検査では、167名中152名（91％）で両側卵管開放、7名（4.1％）と8名（4.8％）でそれぞれ右または左卵管開放を認めた。
研究グループの統計データ
| Characteristics … | 患者数. | |
|---|---|---|
| 年齢（歳） | 29.2 ± 4.8 | |
| 母性 | 1.7 ± 0.6 | |
| 精粗 | ||
| 不妊症のタイプ | Primary | 114 （68.3） |
| 二次性 | 53（31.7） | |
| 月経周期 | 正規 | 144（86.2） |
| 不定形 | 23（13.8） | |
| 輸卵管 | 両管特許 | 152 （91） |
| 右管閉塞 | 8（4.8） | |
| 左管閉塞 | 7 （4. 1） |
| 特性 . | 患者数. | |
|---|---|---|
| 年齢（歳） | 29.2 ± 4.8 | |
| 母性 | 1.7 ± 0.6 | |
| 母性 | 1.3 ± 0.6 | |
| 不妊のタイプ | Primary | 114 (68.3） |
| セカンダリ | 53（31.7） | |
| 月経周期 | 正規 | 144 （86.2） |
| 不規則 | 23（13.8） | |
| 卵管 | 両管特許 | 152（91） |
| 右管閉塞 | 8（4.8） | |
| 左管閉塞 | 7（4.1） |
総患者数は167.5832>
研究グループの人口統計データ
| 特徴. | 患者数. | |
|---|---|---|
| 年齢（歳） | 29.2 ± 4.8 | |
| 母性 | 1.7 ± 0.6 | |
| 精粗 | ||
| 不妊症のタイプ | Primary | 114 （68.3） |
| 二次性 | 53（31.7） | |
| 月経周期 | 正規 | 144 （86.0％）。2） |
| 不定形 | 23（13.8） | |
| 輸卵管 | 両管特許 | 152 （91） |
| 右管閉塞 | 8（4.8） | |
| 左管閉塞 | 7 （4. 1） |
| 特性 . | 患者数. | |
|---|---|---|
| 年齢（歳） | 29.2 ± 4.8 | |
| 母性 | 1.7 ± 0.6 | |
| 母性 | 1.3 ± 0.6 | |
| 不妊のタイプ | Primary | 114 (68.3） |
| セカンダリ | 53（31.7） | |
| 月経周期 | 正規 | 144 （86.2） |
| 不規則 | 23（13.8） | |
| 卵管 | 両管特許 | 152（91） |
| 右管閉塞 | 8（4.8） | |
| 左管閉塞 | 7（4.1） |
総患者数は167名。
Clomiphene citrateの用量については、50mgが14例、100mgが147例、150mgが6例であった。 IUIを1サイクル行った不妊症女性167人の発症率と妊娠率を表IIにまとめた。 卵巣卵胞の破裂は125人（74.9％）で確認され、妊娠率は13.6％（17/125）であった。 膣式超音波検査で卵胞破裂が確認されなかったのは42名（25.1％）でした。 5832>
子宮内人工授精1周期における黄体形成未破裂卵胞（LUF）の頻度と妊娠率
| 1周期目 . | 患者数. | 妊娠率. |
|---|---|---|
| 破裂 | 125 (74.9) | 17/125 (13.6） |
| Unruptured | 42（25.1） | 0 |
| Cycle 1 . | 患者数. | 妊娠率. |
|---|---|---|
| 破裂型 | 125 (74.9) | 17/125 (13.6) |
| 未破裂型 | 42 (25.0).1） | 0 |
総患者数は167名であった。
子宮内人工授精1周期における黄体化未破裂卵胞（LUF）の頻度と妊娠率
| Cycle 1 . | 患者数. | 妊娠率. |
|---|---|---|
| 破裂 | 125 (74.9) | 17/125 (13.6） |
| Unruptured | 42（25.1） | 0 |
| Cycle 1 . | 患者数. | 妊娠率. |
|---|---|---|
| 破裂型 | 125 (74.9) | 17/125 (13.6) |
| 未破裂型 | 42 (25.1） | 0 |
総患者数は167名であった。
合計69名（うち33名は初回でLUFとなり妊娠に至らなかった）が2サイクル目のIUIを受けた。 LUFの発生率は56.5％で、1サイクル目に比べて有意に高かった。 LUFの再発は、1周期目にLUFとなった42例中33例に認められ、その割合は78.6％であった。 IUI初回にLUFとなった42人中9人（21.4％）が2周期目に卵胞破裂を示し、2人に妊娠が成立している。 一方、1周期目に卵胞破裂を起こし妊娠しなかった患者のうち、21名が2周期目に卵胞破裂を起こし、5名が妊娠したが、6名がLUFとなった（表III）。 5832>
Frequency and recurrence rate of luteinized unruptured follicle in patients with two consecutive cycles of intrauterine insemination
| Cycle1 …LUF は妊娠しなかった。 | 第2サイクル . | 患者数. |
|---|---|---|
| 破裂 | 21 (30.4) | |
| 破裂 | 未破裂 | |
| 未破裂 | 33（47.8） | |
| Unruptured | Ruptured | 9 （13） |
| Cycle 1 . | サイクル2 . | 患者数. |
|---|---|---|
| 破裂 | 21 (30.4) | |
| 破裂 | 未破裂 | |
| 未破裂 | 33（47.8） | |
| Unruptured | Ruptured | 9 （13） |
患者総数は69人であった。
子宮内人工授精を2周期連続で行った患者の黄体化未破裂卵胞（LUF）の頻度と再発率
| Cycle 1 . | 第2サイクル . | 患者数. |
|---|---|---|
| 破裂 | 21（30.4） | |
| 破裂 | Unruptured | |
| 未破裂 | 33（47.8） | |
| Unruptured | Ruptured | 9 （13） |
| Cycle 1 . | サイクル2 . | 患者数. |
|---|---|---|
| 破裂 | 21 (30.4) | |
| 破裂 | 未破裂 | |
| 未破裂 | 33（47.8） | |
| Unruptured | Ruptured | 9 （13） |
患者総数は69人であった。
そのうちLUFの再発があった6名は2サイクル目終了後に治療を中止した。
連続3サイクルのIUIを受けた56名の不妊女性におけるLUFの頻度と再発率は表IVにまとめた。 LUFの発生率は58.9％であった。 これらの患者で妊娠は起こらなかった。 前の2サイクルでLUFを起こした30人のうち、27人（90％）が3サイクル目で症候群の再発を示し、3人の患者は妊娠の発生なしに卵胞破裂を起こした。 一方、前々回に卵胞破裂を起こした14名では、3周期目に卵胞破裂を起こし、そのうち3名が妊娠した。 2周期目に卵胞破裂を起こした4名が3周期目にLUFを示した。 一方、2周期目にLUFとなった4人は3周期目に卵胞破裂を起こし、そのうち1人が妊娠した。 卵胞破裂患者と非破裂患者のホルモン値を比較したところ、E2、黄体プロゲステロン、基礎FSH、基礎LH、LHサージに両群間の有意差は認められなかった。
子宮内人工授精を3周期連続で行った患者の黄体化未破裂卵胞（LUF）の頻度と再発率
| Cycle 1 . | 第2サイクル . | サイクル3 . | 患者数. |
|---|---|---|---|
| 破裂 | 破裂 | 14 (25) | |
| 破裂 | 破裂 | 未破裂 1 (1.0).8） | |
| Ruptured | Unruptured | 1 （1.8） | |
| Ruptured | Unruptured | 2（3.8） 1（1）～（8）（8.6） | |
| Unruptured | Unruptured | ||
| Unruptured | Ruptured | Unnruptured | Unruptured Unruptured |
| Unruptured | Ruptured | 5（8.9） | |
| 破裂 | 破裂 | 3 （5.3） |
| Cycle1 . | サイクル2 . | サイクル3 . | 患者数. |
|---|---|---|---|
| 破裂 | 破裂 | 14 (25) | |
| 破裂 | 破裂 | 未破裂 1 (1.0).8） | |
| Ruptured | Unruptured | 1（1.8） | |
| Ruptured | Unruptured | 2（3.6） | |
| Unruptured | Unruptured | ||
| Unruptured | Ruptured | Unnruptured | Unruptured Unruptured |
| Unruptured | Ruptured | 5（8.9） | |
| 破裂 | 破裂 | 3（5.3） |
総患者数は56人であった。
子宮内人工授精を3周期連続で行った患者の黄体化未破裂卵胞（LUF）の頻度と再発率
| Cycle 1 . | 第2サイクル . | サイクル3 . | 患者数. |
|---|---|---|---|
| 破裂 | 破裂 | 14 (25) | |
| 破裂 | 破裂 | 未破裂 1 (1.0).8） | |
| Ruptured | Unruptured | 1 （1.8） | |
| Ruptured | Unruptured | 2（3.8） | |
| Unruptured | Unruptured | ||
| Unruptured | Ruptured | Unnruptured | Unruptured Unruptured |
| Unruptured | Ruptured | 5（8.9） | |
| 破裂 | 破裂 | 3 （5.3） |
| Cycle 1 . | サイクル2 . | サイクル3 . | 患者数. |
|---|---|---|---|
| 破裂 | 破裂 | 14 (25) | |
| 破裂 | 破裂 | 未破裂 1 (1.0) (1.0) (1.0) (1.0) (1.0) (1.0) (1.0) (1.1) (1.0) (1.0) (1.0) (1.0) (1.0) (1.0) (1.0) (1.0) (1.0) (1.0) (1.0) (1.0) (1.0)8） | |
| Ruptured | Unruptured | 1（1.8） | |
| Ruptured | Unruptured | 2（3.6） | |
| Unruptured | Unruptured | ||
| Unruptured | Ruptured | Unruptured | Unruptured |
| Unruptured | Ruptured | 5（8.9） | |
| 破裂 | 破裂 | 3（5.3） |
総数56例であった。
考察
LUFとは、排卵の指標が正常であるにもかかわらず、周期の10日目から20日目に毎日行う超音波検査で卵胞が破裂しないこと（Vermesh et al, 1987). 排卵時期の予測および検出のために、さまざまな方法が用いられてきた。 これらの方法には、体部基礎体温（BBT）パターン、排卵前期卵胞の漸増、黄体期中期プロゲステロン値、頸管粘液変化および周期中期のLH値サージなどがあります（Moghissi、1976; Queenanら、1980; Seibelら、1982; Nulsenら、1987). これらのうち、中間周期のLHサージのみが最も信頼できる予測因子であることがわかりました（Vermeshら、1987）。 超音波検査は、LUFの診断に適した方法であることが実証されています（Hamiltonら、1985年）。 排卵性卵胞が破裂しない正確な機序は不明である。 LUFは、プロスタグランジンの合成の阻害を伴う慢性的な卵胞の炎症様反応の結果であると仮定されている（MurdochおよびCavender、1989）。 また、プロラクチン放出の異常と黄体期の欠陥が、この症候群の病態生理の一因であるとする説もある（Kuguら、1991）。 より最近では、Zaidiら（1995）が、原発性顆粒膜細胞の欠陥がこの症候群の原因メカニズムである可能性を示唆した。
この研究の結果は、クエン酸クロミフェンによる刺激後にIUIを受けた原因不明の不妊症患者において、LUFの発生率と再発率が有意に増加していることを明確に示している。 LUFの発生率は、腹腔鏡による卵巣の検査や超音波検査、腹水中のステロイドホルモン濃度などの診断方法によって異なることが報告されています（Temmermanら, 1984; Hamiltonら, 1985; Batemanら, 1990）。 我々の研究における発生率（25％）は、他の者（Temmermanら、1984；Hamiltonら、1985；Kuguら、1991）が先に報告したものよりも高いものであった。 Temmermanら(1984)の研究では、LUFの発生率は11.8％であった。 Hamiltonら(1985)は、600回の治療を受けた270人の不妊女性において、6.7％の発生率を報告している。 さらに最近、50人の不妊女性を対象としたLucianoら（1990）による小規模の研究では、6％の発生率が報告されました。 上記の研究に比べて我々の研究で発生率が高いのは、不妊の原因や治療の面で我々の研究の対象者が均質であることに起因しているかもしれない。 本研究では、すべての患者が原因不明の不妊症に苦しんでおり、全員がクエン酸クロミフェンとそれに続くIUIで治療を受けていた。 これらの観察は、これまでの報告（Koninckx and Brosens, 1982; Bateman et al., 1990; Luciano et al.） Koninckx and Brosens (1982)は、LUFが原因不明の不妊症の女性において、対照群よりも統計的に頻繁に発生すると報告しました。 一方、Lucianoら（1990）は、クエン酸クロミフェンで治療した患者の20％がLUFを有していることを見いだしました。 同様の結果は、Batemanら（1990）によって報告された。 これらの所見は、卵胞の破裂を防ぐ中枢的または局所的な作用によって、クエン酸クロミフェンがLUFの病因に関与している可能性を提起するものである。 LUFの再発率は、1サイクル目の25％から、2サイクル目では78％、3サイクル目では90％に上昇した。 この所見は，他の報告（Liukkonen et al., 1984; Temmerman et al., 1984; D’Hooghe et al., 1996）と一致する。 Temmermanら（1984）は、腹膜液中のステロイドホルモンの濃度に基づき、20人の不妊女性における再発率を95％と報告した。 彼らの患者は、誰もクエン酸クロミフェン治療を受けていなかった。 Liukkonenら(1984)は、3周期連続の再発率34％を報告している。 彼らのシリーズでは、腹腔鏡検査で20%の症例に子宮内膜症が認められ、8%に両側性水腫と癒着が認められた。 より最近の研究では、D’Hoogheら(1996)が骨盤が正常な32人の雌のヒヒ（コントロール）と子宮内膜症の21人の86サイクルの早期黄体期に138回の腹腔鏡を行い、内膜症グループの再発率は30％と報告した。 これらの結果は、研究者たちがLUFはその後の周期で再発率がなく、正常なホルモン指標と関連していることを強調した以前の研究とは対照的である（Aksel, 1987; Luciano et al, 1990）＜5832＞＜3100＞この研究では、LUFの患者において妊娠は起こらなかった。 これは過去の報告と一致している。 ゴナドトロフィン治療の最初の220サイクルを評価したCheckら（1990）は、148サイクル（67.3%）で卵子放出が超音波で確認され、20サイクル（13.5%）で妊娠が発生したことを発見しました。 56周期は卵子放出が不定で、3人（5.3％）が妊娠しましたが、16周期（7.3％）は超音波による卵子放出の証拠がなく、いずれの患者も妊娠しませんでした（0％）。 この研究の著者は、LUFの超音波診断と妊娠率には相関があると結論付けています。
この研究の限界の一つは、対照群を持たなかったことです。
以上のことから、本研究の結果は、LUF症候群の発生率と再発率が、クエン酸クロミフェンで刺激した連続サイクルで有意に増加することを示している。 本症候群の病因にクエン酸クロミフェンが関与している可能性が存在する。 このような場合、他の不妊治療の選択が正当化されるかもしれません。
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