Systemic lupus erythematosus（SLE）は依然として死亡率の高い病気である。 診断から5年後には92％の患者が生存しているが、予後は10年後82％、15年後76％、20年後68％と低下している（トロント）。 1970-1977年にトロントのコホートに採用された患者の標準化死亡比は10.1（95％CI 6.5-15.0）であったが、1986-1994年に採用された患者では3.3（95％CI 1.8-5.7）になっており、生存率は改善してきている。 米国と欧州の他の施設からのデータも同様である。 1980年頃に発表された研究では、約80％の患者が5年生存し、約60％の患者が10年生存している。 最近の研究では、5年生存率は90-95%に近く、10年生存率は70-85%であることが示されている。 ほとんどの研究で、腎臓に病変のある患者はない患者より予後不良であった。 それでも、1976年から1986年の間に英国のセンターに来院した腎臓病患者（10年生存率81％）では、1963年から1975年に来院した患者（10年生存率56％）と比較して生存率が向上していることが示されている。 活動性SLEは早期死亡の約3分の1を占めているが、後期死亡にはあまり含まれていない。 しかし、突然死を含む急性・慢性血管疾患による死亡は、診断後5年以上経過した人に多く見られる。 しかし、予後には死以上のものがある。 SLEと診断された後、生存期間が長くなればなるほど、かなりの病的状態に陥る可能性があります。 ループス患者を治療している医師の多くは、活動性疾患は治まったものの、慢性的なダメージの蓄積に関連した症状に苦しんでいる患者をよく知ることになります。 活動性疾患とダメージの両方がQOLの低下や機能的能力の低下につながりますが、患者の精神的・社会的背景などの他の要因も患者の疾患に対する認識に影響を及ぼします。

慢性障害

ループス患者における慢性障害は、ループスの発症以来発症した、臨床的に存在する非可逆的な変化と定義されています。 損傷の評価は、Systemic Lupus International Co-operating Clinics and American College of Rheumatology (SLICC/ACR) damage index (DI) の開発によって促進されてきた。 このSLICC/ACR DIは、39項目からなり、12系統に分かれています。 このDIは、疾患活動性と区別され、構成学的妥当性と信頼性を有することが示されています。 しかし、5年後の2つの時点では、疾患活動性の高い患者の方が、疾患活動性の低い患者よりもDIのスコアが高くなる。 診断後1年以内の腎障害または肺障害は、診断後10年以内に透析または死亡するリスクのある患者を予測することが示されている。 バーミンガムループスコホートでは、約40％の患者が少なくとも1つの障害を発症している。 最も多いのは筋骨格系（15％）、神経精神系（11％）、心血管系（9％）である。 最も少ないのは、悪性腫瘍（3％）、糖尿病（3％）、性腺機能不全（2％）です（未発表）。 このレビューの残りの部分では、ループスのこれらの長期合併症のうち、血管疾患（精神神経系および心血管系の主な原因）、骨粗鬆症（筋骨格系の損害のうち最も回避できる可能性のある項目）および悪性腫瘍（ループス疾患およびその治療との関連が議論のある損害項目）についてのみ取り上げます。 Urowitzらがトロントのコホートにおいて、SLEの死亡率が二峰性であり、ループスによる死亡が早く、心筋梗塞による死亡が遅いと報告し、初めて注目された。 その後、Petriらは、Hopkinsのループスコホートにおける死亡の30％は冠動脈疾患によるものであると報告した。 1997年、Manziらは35〜44歳のループス女性における心筋梗塞の相対リスクは、ループスでない女性のリスクの52.3倍であることを明らかにした。 最も驚くべきことに、このコホートにおけるすべての冠動脈イベントの3分の2は55歳以下の女性であった。 最近、Bruceらは、トロントのコホートにおいて冠動脈疾患の発症年齢が低いことを確認した。 彼らは、ループス患者における心筋梗塞の平均年齢は49歳であるのに対し、地元の一般人口における発症のピークは65〜74歳であることを明らかにした。 しかし、コホートによって多少の違いはある。 Petriは最近のレビューで、ループス患者における冠動脈疾患の有病率は6〜54％であり、この疾患による死亡率は3〜45％であることを示した13の研究結果について述べた。 これは、これらの研究で報告された異なった患者集団を反映していると思われる。 カリフォルニアでは、18〜44歳のループス患者が急性心筋梗塞、鬱血性心不全、脳卒中で入院するリスクは、ループスでない女性の7倍以上である(California)。 残念ながら、このような早期の血管疾患リスクは、まだ広く認識されていません。 英国では、ループスで胸痛を訴える女性が、実際には30代後半で急性心筋梗塞を発症しているのに、虚血性心疾患には若すぎるという理由で、十分な評価をせずに帰宅させた救急隊員がいることを私は知っている。 この問題はイギリスのループス患者に限ったことではなく、アメリカでもループスでない虚血性心疾患の女性が救急室から追い出されたことがあります。 いくつかの研究では、心膜炎、心筋炎、ホモシステイン値の上昇、抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント）、男性性、腎不全などが追加の危険因子として挙げられています。 しかし、ループス病自体が冠動脈疾患の最大のリスクをもたらすと思われる何かがあり、その根本的な原因はまだ不明である。 ループスがもたらすリスクは、この炎症と免疫複合体を媒介とする病気が血管に及ぼす特異的な影響に関係している可能性が高いのです。 しかし、同じ患者が両方の影響を受けているため、重症化の影響と高用量ステロイドの影響を切り離すことは困難である。 また、SLE患者では、酸化ストレスと一致する脂質ヒドロペルオキシドのレベルも高い。 Bruceらは、持続的にコレステロールが増加しているSLE患者は、冠動脈疾患を発症する可能性が高いことを示しました。 高コレステロール血症の持続は、ステロイドの累積投与量、抗マラリア治療の欠如、35歳以上でのループスの発症と関連していることが、トロントのコホートで報告されています。 Manziらは、潜在的な疾患を特定する試みとして、SLE患者における頸動脈プラークの有病率を調査している。 175人の女性のうち15％が動脈硬化の既往があり、40％がBモード超音波検査でfocal plaqueを有していることが判明した。 35歳以下の患者でも19％が頸動脈プラークを有していた。 ロジスティック回帰分析により、プラークの存在は、冠動脈イベントの既往、ステロイドの長期使用、高齢、収縮期血圧の高値、LDL値の高値と独立して関連していることが示された。 冠動脈イベントの既往、高齢、高い収縮期血圧は、より重度のプラーク形成と関連していた。 亜臨床疾患を同定する他の方法としては、心筋SPECTスキャン、タリウム心筋スキャン、上腕動脈超音波検査による内皮機能などがある。 これらの方法を用いた研究では、SLE患者の20-40％が潜在的な虚血性心疾患を持っていることが示唆されています。 運動誘発性虚血や心エコーによる壁運動など、より臨床的な疾患と関連した方法では、わずか4-12％の患者さんにしか異常がみられませんでした。 禁煙、適切な運動、低コレステロール食、脂質低下療法、血圧のコントロール、糖尿病のスクリーニングなどのアドバイスも定期的に見直す必要があります。 葉酸、ビタミンB群、ビタミンEやビタミンCのような抗酸化物質の役割はまだ不明ですが、さらなる研究の価値があります。

SLE患者の骨粗鬆症

骨粗鬆症性骨折はおそらく筋骨格系の障害で最も予防できる形態です。 最も包括的な研究は1999年にRamsey-Goldmanらによって発表されたものである。 彼らは、702人のループス女性のうち86人（12％）が、SLE発症以来少なくとも1回は自己申告による骨折をしたことを発見した。 標準化罹患率は4.7(3.8-5.8)であった。 ループスの診断から骨折までの期間との関連は、心血管疾患の危険因子である診断時年齢の高さ、罹病期間の長さ、ステロイド使用期間の長さ、閉経後の状態、この場合は経口避妊薬の使用の少なさを非常に彷彿とさせるものでした . さらに、Ramsey-GoldmanとManziは、65人の女性ループスのパイロット研究において、骨密度（BMD）の低下と頸動脈プラーク指数の増加および冠動脈石灰化の存在との関連性を最近示しました。

Kipen らは、平均年齢 44.2 歳の女性ループス患者 97 名を調査し、40%以上の患者の脊椎と大腿骨頸部に低骨量（若年成人平均より >1 s.d. 低い）があることを見いだした。 脊椎では13％、大腿骨頚部では6％に骨粗鬆症レベルの骨量（若年成人平均より>2.5s.d.）が認められた。 ステロイドの使用歴と脊椎のBMDの結果との間には、大腿骨頚部のBMDよりも明確な逆相関が認められた。 Sinigagliaらは閉経前の女性84名（平均年齢30.5歳）を調査し、22％が少なくとも1つの部位で骨粗鬆症の範囲にあることを発見した。 ここでも、罹病期間の長さやステロイド使用の多さとの強い関連、SLICC/ACR DIスコアの高さ、低体重指数との関連がみられた。 Jardinetらは、閉経前の女性でプレドニゾロン7.5mg以上を毎日投与した場合、脊椎のBMDが減少することを縦断的研究で明らかにしている。 BMDスキャンにより、患者の10％が骨粗鬆症で、41％が骨減少症であることがわかった。 骨粗鬆症患者の 5 人に 1 人、骨減少症患者の 7 人に 1 人、脊椎と大腿骨頚部の BMD が正常な患者の 22 人に 1 人が、ループス発症以来、重大な外傷がないのに骨折を起していることが判明した。 Ramsey-Goldmanらの研究と同様に、我々は年齢が骨折の最も強い独立した予測因子であることを見出した。 民族、ステロイドの使用、月経不順は、BMD の低下と関連したが、骨折とは関連しなかった。 運動機能低下は単変量解析で低BMDと骨折に強く関連していた。 多重ロジスティック回帰では、年齢が骨折の最良の予測因子であり、修正 DI スコア（骨折を損傷項目として除外）と骨粗鬆症の BMD はあまり影響を及ぼさないことが示された。 移動障害と閉経状態は、我々のコホートでは骨折の独立した予測因子ではなかった。

骨量と骨折のリスクの決定には、遺伝的および環境的要因が寄与する。 最も関連性の高い危険因子は、エストロゲン代謝／状態、日光への露出、ビタミンD多型／レベル、疾患活動性、骨吸収サイトカインレベル、腎不全の発症、ステロイド曝露、身体活動、喫煙歴などである。 骨折のリスクを減らすために、ステロイドの投与量をできるだけ少なくし、必要に応じて他の免疫抑制剤を使用して疾患活動性をコントロールし、適切な身体活動を伴う良い食事を奨励し、心血管疾患の予防と同様に喫煙を強く勧める。 閉経前の女性には、通常、高用量のビタミンD3とカルシウムを投与します。ビスフォスフォネートは、妊娠を計画している人には禁忌です。 ビスフォスフォネートは、治療終了後も長期間体内に留まり、動物実験では胎児に異常をきたすとされています。 したがって、ビスフォスフォネートは、ステロイド温存剤を使用しても高用量のステロイドを長期間必要とする可能性がある場合にのみ、閉経前の女性に使用する必要があります。 腎障害のない閉経後女性では、すべての女性がHRTに耐えられるわけではなく、またHRTを希望するわけでもないので、ビスフォスフォネートがしばしば使用されます。 長年、ループスは閉経後に改善すると言われており、HRTは病気を悪化させるか、この改善を妨げる可能性があると言われてきました。 HRTは閉経後の女性ループスに使用しても、疾患活動性を著しく増加させることはないことが、研究により明らかにされています。 しかし、私を含む多くの医師は、過去に重症であった患者、特にエストロゲン含有避妊薬や妊娠中に悪化した患者、抗リン脂質抗体を持つ患者に対するHRTには慎重になっています … エストロゲン受容体モジュレーター（例えばラロキシフェン）は、血栓症傾向のない患者には有用な代替薬となるかもしれません。 現在、抗リン脂質抗体を持つ患者がワルファリンを服用していない限り、血栓症の危険性があるため、HRTやエストロゲン受容体モジュレーターを投与するべきではありません。 カルシトニンは鎮痛作用があるため、骨折したばかりの患者には有用な治療法です。

SLE患者の悪性腫瘍

最後の話題であるSLE患者の悪性腫瘍のリスクは、上記で述べた問題よりも少ない頻度の問題である。 しかし、ループス患者にとってはかなりの関心事であり、彼らや他の医師からしばしば提起されるテーマです。 もしループス患者が癌やリンパ腫を発症した場合、腫瘍学者は患者が数ヶ月しかその療法に触れていなくても、しばしば免疫抑制療法を非難します。 しかし、ステロイドや細胞障害性薬剤がSLE患者の悪性腫瘍の素因になるという概念を支持するデータは、関節リウマチではありますが、ありません。 ループスは免疫系の機能不全を特徴とする病気なので、免疫監視の障害が悪性腫瘍の発症リスクと関連している可能性があります。 確かに、細胞毒性治療がほとんど行われないシェーグレン症候群では、非ホジキンリンパ腫はよく知られた合併症です。

SLEで悪性腫瘍のリスクが高いかどうかを証明しようとする研究が数多く行われています。 標準化発生率（SIR）または標準化死亡率（SMR）を計算することができた8つのコホート研究を表1に示す。 ループス患者における悪性腫瘍のSIRは、これらの研究のすべてで1.0を上回っているが、3つの研究のみではSIR≧2.0、95％信頼区間＜8893＞1.0であり、対照群と比較してSLE患者における悪性腫瘍リスクが上昇していることを示唆している。 興味深いことに、これら3つの研究では、単なるカルテやアンケートのレビューではなく、がん登録データを使用しています。 全体として、6つの研究で非ホジキンリンパ腫の増加、3つの研究で肺癌の増加、1つの研究で白人女性のみの乳癌の増加、各1つの研究で卵巣癌、その他の女性生殖器癌、肝細胞癌の増加が示されています。 5つの研究では、細胞毒性療法との関係を調べたが、関連は見られなかった。 これらの研究では取り上げられていませんが、子宮頸部異形成の増加が別に示されています。これは通常、ウイルス感染と関連しており、必ずしも以前の細胞毒性療法と関連しているわけではありません。

ロンドンにおけるIsenbergのコホートでは、地域住民全体と比較して悪性腫瘍の増加は見られなかったが、ホジキンリンパ腫が増加した。 1978年から1999年にかけて追跡調査した276人のうち6人が悪性腫瘍で死亡していた（コホートの2.2％）。 しかし、このコホートにおける全死亡の23％を悪性腫瘍が占めていた。 バーミンガムでの我々の経験も非常によく似ている（未発表の観察結果）。 我々は、1991年から333人の患者を対象に、中央値で4年、最大で10年の追跡調査を行っており、調査期間中の死亡例は25例であった。 活動性狼瘡が死亡の8％の主原因であり、13％の寄与要因であった。 ほとんどの患者は呼吸器系（25％）と心血管系（21％）の原因で死亡した。 悪性腫瘍は3番目に多い死因で、ループス患者の17%に見られた。 このコホートでは13の悪性腫瘍が確認され、全体の標準化発生率は3.6、非ホジキンリンパ腫のそれは29.0であった。 しかし、トロントのコホートでは、悪性腫瘍は早期死亡の7％、後期死亡の6％を占めるに過ぎなかった。 SLICCグループは現在、ループス患者における悪性腫瘍のリスクをより確実に評価し、個々の腫瘍を別々に調べ、治療の役割の問題を解決するために十分な患者数を持つ、多施設の国際共同研究を組織している。