Study Design and Oversight
This multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled.This is a multicenter, random, double-blind, placebo-controlled, 第2相臨床試験では、同種造血細胞移植を受けたCMV陽性のレシピエントを対象に、3種類の異なる用量のletermovir（60、120、240mg）を1日1回、12週間にわたって経口投与する方法を比較しました。 本試験は、2010年3月29日から2011年10月17日にかけて、19の移植施設（ドイツ9施設、米国10施設）で、International Conference on Harmonization Guidelines for Good Clinical Practiceおよび各国の規制に準拠して実施されました。 連続した22人の患者さんのグループに無作為に割り付けた後、安全性データの非盲検レビューと薬物動態データの解析が、独立したデータ・安全性モニタリング委員会によって行われました
本試験は、すべての著者の意見を取り入れ、アイキュリス社（スポンサー）がデザインしました。 すべての治験責任医師が試験データを提供し、解析は委託研究機関（クインタイルズ社）が行った。 筆頭著者と最後の2名の著者、およびスポンサーが出版に向けて原稿を提出することを決定した。 治験依頼者と全著者は、報告されたデータの完全性と妥当性を保証し、本試験がプロトコール（本論文の全文とともに NEJM.org で閲覧可能）に規定されたとおりに実施されたことを確認するものである。 原稿はスポンサーから報酬を受けたメディカルライターが起草し、さらに第一著者、第二著者、最後の二著者とスポンサーとで推敲を重ねた。 最終原稿はletermovirのライセンスを持つMerck社にも提供された。 本試験の実施に先立ち、すべての患者から書面によるインフォームド・コンセントを取得しました。
患者
血液疾患の治療のためにマッチした血縁または非血縁ドナーから同種造血細胞移植を受け、移植後40日以内に生着（絶対好中球数、少なくとも3日連続で500/立方ミリ以上）が認められた成人は、試験への登録に適格だった（詳しい選択基準はNEJM.orgで入手できる補遺を参照されたい）。 CMV血清陽性の患者については、試験治療開始前5日以内に、pp65抗原アッセイ陰性またはポリメラーゼ連鎖反応（PCR）分析におけるCMV DNAの陰性所見のいずれかによって、活発なCMV複製がないことが確認されなければならなかった。 移植後に抗CMV治療を受けた患者、または移植のex vivo T細胞枯渇、コントロールされていない感染、過去または現在のCMV末端器官疾患、またはグレード2以上の急性移植片対宿主病（GVHD）がある患者は除外した。
CMV代替予防薬の使用は禁止された。 レテルモビルは単純ヘルペスウイルスまたは水痘帯状疱疹ウイルスに対して活性がないため7、低用量のアシクロビル、バラシクロビル、またはファムシクロビルの使用が許可された。
補足付録の図は、スクリーニング、無作為化、治療、および患者のフォローアップを示したものである。 ブロックランダムライゼーションにより，患者は3対1の割合で4つの試験群のいずれかに割り付けられ，60 mg，120 mg，240 mgの1日1回経口レテルモビル投与またはプラセボ投与を12週間にわたって行った。 各連続投与群は44名（letermovir投与群33名、プラセボ投与群11名）で構成されました。 無作為化は、ウェブベースおよび電話による音声応答システムを用いて行われました。
試験手順
試験薬による治療は1日目に開始された。 臨床的判断は、現地の研究所で実施されたウイルス学的検査の結果のみによって行われた。 試験薬投与中、患者は毎週85日目までCMV検出、CMV疾患の状態、安全性について評価され、併用薬の詳細と試験レジメンの遵守が記録された。 ウイルス学的評価のための血液サンプルは、ローカルラボと中央ラボで別々に分析できるように分けられた。 また、薬物動態のサンプリングも行われた。 いずれかの来院時に地元の検査室でウイルスの活性複製が検出された場合、患者は次の来院時にCMVの活性複製があると分類され、試験薬を中止して代替薬を開始する前にレトロスペクティブ耐性試験（未発表データ）のために全血および尿のサンプルが採取された。 無作為化後92日目（±2日）に安全性評価のための最終フォローアップ訪問が行われた。
有効性解析
本試験の2つの主要評価項目は、12週間の試験薬投与期間中のCMV感染予防の全原因失敗の発生率と発症までの時間であった。 全例予防失敗の解析には、ウイルス学的失敗、またはその他の理由（有害事象、非服従、同意撤回など）で試験薬を中止した患者を含みました。 ウイルス学的失敗とは、連続する2つの時点で血液中のCMV抗原またはDNAが検出され（中央検査室で少なくとも1つの例が確認され）、試験薬を中止して救援薬を投与した場合、またはCMV末端疾患が発生した場合と定義した9。
中央検査室では、毎週、EDTA血漿からm2000spシステム（Abbott社製）を用いて自動抽出したゲノムCMV DNAを定量し、CMV末端疾患の発症と発症までの時間、全身性CMV複製の検出、12週間の治療期間における試験薬の中断を評価した。 定量はartus CMV PCR kit（Qiagen）およびm2000rt real-time PCR system（Abbott）を用いて行った。 検査は検出下限値42 genomic copies per milliliter（54 IU per milliliter）で検証された． 国際単位への換算は、核酸増幅技術に関するヒトサイトメガロウイルスの第一世界保健機関国際基準に従って算出した。
安全性のエンドポイント
各診察時に、患者に前回の診察時から何らかの不調を感じたかどうかを尋ね、規制活動用医学辞書バージョン 13.0 を使用してすべての有害事象の詳細を記録した。 臨床検査値、バイタルサイン、その他の健康診断のデータは、すべての訪問診療で記録された。 12誘導心電図を投与1日目、投与8日目または15日目、最終診察日（投与92日目）に実施した。
統計解析
公表データをもとに、CMV予防失敗の発生率を、プラセボ群に割り付けられた同種造血細胞移植のレシピエント10-12人で50%、レテルモビル群で12%と仮定しました。 両側有意水準0.05（多重比較の調整なし）、脱落率20％と仮定すると、この差を検出するための80％の検出力を有する試験には、各群に33名の患者を登録する必要があると計算されました。 この場合、いずれかの試験薬物群で発生率が5％の有害事象が観察される確率は81.6％となります。 安全性集団には、試験薬を少なくとも1回投与された患者さんが含まれました。 有効性の主要解析は、試験薬を少なくとも1回投与され（すなわち、安全性集団）、試験中にCMVウイルス量の測定（局所または中央検査室のいずれか）を少なくとも1回行ったすべての患者を含む修正intention-to-treat集団で実施された。 per-protocol集団は、修正intention-to-treat集団のサブグループで、重大なプロトコル違反のない患者から構成され、この集団が副次評価項目の解析に使用された。 有効性の解析では、Fisherの正確検定を用いて、各有効性治療群とプラセボ群との発現率を比較した。 ウイルス学的失敗の発現までの期間は、log-rank検定を用いて各群間で比較し、ウイルス学的失敗を伴わない患者に関するデータは、ウイルス学的失敗以外の理由による試験薬の早期中止時または試験終了時のどちらか早い時点で打ち切られました。 感度分析は、修正intention-to-treat集団とper-protocol集団の両方で実施されました。 感度分析には、Cochran-Mantel-Haenszel検定（施設、国、免疫抑制剤の使用・不使用によって層別化）を使用しました。 用量反応については、発生率についてはロジスティック回帰を、失敗までの時間についてはログランク検定を使用して評価した。
無作為化は各コホート内で行われ、プラセボを投与したすべての患者を1つのプラセボ群にまとめて解析したので、P値は確認的ではなく記述的に解釈されるべきである。 そのため、αレベルは多重比較のために調整されていない
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