Alisun Bonville, ND

Leaky gut、すなわち腸の透過性の増加は、最近、健康ブログや広告で注目されている言葉である。 多くのアメリカ人が腸管透過性の亢進に興味を持ち、それが健康問題の一因であると考えています。 リーキーガットとは、小腸近位部のブラシボーダーと呼ばれる栄養吸収部位における腸管透過性の増加、または腸の機能障害と定義することができる。 腸管透過性亢進の原因は、腸内感染、小腸内細菌過剰増殖（SIBO）および細菌性腸内細菌異常症、食物アレルギーおよび不耐性、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の使用、ストレス、低胃酸、砂糖やアルコールの大量摂取など多岐にわたります。 リーキーガットの症状も多岐にわたり、過敏性腸症候群（IBS）や消化管（GI）感染症など、他の併存疾患と関連していることも少なくありません。

腸管透過性の亢進は、がん、自閉症、自己免疫疾患などの多くの慢性疾患に関与しているとされている。 腸管透過性の亢進はまた、炎症性腸疾患（IBD）、IBS、SIBOなどの他の消化器系疾患における頻繁な共同要因である。

現在、腸管透過性の亢進に関する、信頼でき、費用対効果が高く、簡単に実行できる明確な標準的検査評価はなく、主に臨床診断であった。 本稿では，腸管透過性亢進の効果的な評価方法について，臨床医に啓蒙することを目的とする。 その目的に向けて、現在利用可能なさまざまな診断マーカーを検討し、リーキーガットの病態生理に照らして議論する。

腸管透過性-レビュー

小腸の粘膜は単細胞粘膜層で、身体最大の粘膜表面であり最も重要である。 GI炎症や刷子縁の損傷により、分子が腸管関連リンパ組織（GALT）や血流に直接「漏れ」、免疫系が活性化される。 刷子縁の損傷は、栄養吸収の低下、細菌異常、炎症を引き起こし、これらはすべて、以下のような多くの慢性疾患プロセスの一因となる可能性がある。

• すべての自己免疫疾患（例：セリアック病、関節リウマチ、ループス、1型糖尿病）
• 内分泌疾患（例：多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病）。 2型糖尿病）
• 神経疾患（例：パーキンソン病、多発性硬化症、統合失調症）
• 循環器疾患
• アレルギーおよび喘息
• すべての消化器疾患（例：。 IBS、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病）
• 腫瘍性疾患
• 炎症性疾患（例：関節炎およびその他の関節痛の原因）
• 慢性感染症

腸管関門は栄養と水を吸収するために2種類のメカニズムで作用しています。 細胞内吸収と細胞外吸収である。 これらの機構は、複雑な細胞内タンパク質のシステムに依存している。 正しく機能していれば、細胞内輸送システムとタイトな傍細胞接合部により、水や栄養素などの適切な分子のみがGALTおよび血流に通過することができる。 細胞外吸収のメカニズムは、勾配を利用した輸送と膜駆動型の能動輸送のいずれかに依存して、分子を腸細胞に出入りさせるものである。 一方、傍細胞輸送は、アクチン-ミオシン細胞骨格系とデスモソーム、アドヘリン接合、タイトジャンクションと呼ばれる3つの傍細胞構造を用いて、腸細胞間の分子の通過を阻止または許容する。

多くの研究が、傍細胞輸送機構の特に重要性と腸の透過性増加に対するその役割に焦点を当ててきた。 副細胞性タンパク質はもともとセメントのように作用し、腸の細胞を常にしっかりと接着して、ぴったりとした腸のバリアーを作ると考えられていた。 しかし現在では、タイトジャンクションは、体の吸収の必要性に応じて適応できる動的な空間であることがわかっています。 2

Zonulin

Zonulin は、細胞骨格構造であるアクトミオシンに作用して、小腸のタイトジャンクションを制御しています。アクトミオシンは生理的、病理的刺激によってサイズを変え、高分子を受け入れるためのパラセル空間を作り出します2。 ゾヌリンの分泌は、病原性細菌、グリアジン、セリアック病などによって誘導されます。2 ゾヌリンに応答して腸管透過性が急速に上昇し、バリアを超えて大きな高分子の流入を引き起こす可能性があります。 3 腸管バリアの反対側には GALT があり、免疫系が必要とする分子に反応する準備が整っています。 健康な小腸では、GALT は免疫の活性化よりも寛容の促進を助ける。 病的な状況では、GALTは抗原に対して免疫反応を起こす。 ゾヌリンは、血液検査で測定することができます。 2

LPS Antibodies

ゾーヌリンが上昇すると、GALTにアクセスする分子のひとつにリポポリサッカライド（LPS）があります。 LPSはグラム陰性腸内細菌の膜成分で、血中に大量に存在すると炎症性サイトカインを増加させる。4 ブラシボーダーが無傷だとLPSはGALTと相互作用しないため、全身性炎症のリスクを軽減することができる。 血中のLPS抗体は、GALTとLPSの相互作用を反映しているため、リーキーガットの特定とその重症度の判定に有用なマーカーとなります5

アクトミオシン抗体

タイトジャンクションが損なわれると、アクトミオシン成分が露出します。 アクトミオシンはタイトジャンクションをつなぎ合わせていることを思い出してください。 タイトジャンクションが漏れ始めると、露出したアクトミオシンが、分解中のアクトミオシンに対する抗体産生を誘発する可能性があります。 アクトミオシンに対するこれらの抗体は血中で容易に測定でき、腸管透過性の亢進につながる粘膜障害を検出するための貴重なマーカーとなりうる6

Lactulose/Mannitol Test

腸管透過性の古い検査としてラクチュロースとマンニトール（またはラムノース）尿中排泄試験7がある。 この検査は腸管透過性を直接測定するのではなく、腸で受動的に吸収され尿中に排泄される代謝されない大糖（ラクチュロース）と小糖（マンニトールまたはラムノース）の量と比率を反映するものである。 ラクチュロースは主に傍細胞吸収を、マンニトールやラムノースは主に経細胞吸収を反映していると考えられています。8 これらの糖の高い吸収は、クローン病/IBDやセリアック病の患者、および消化管透過性を高める傾向にあるNSAIDs使用者でよく見られます9。 ラクチュロース/マンニトール試験は、少なくとも過去10年間はGI透過性を評価するための標準的な試験と考えられてきました。しかし、排泄率は、糖の投与量、採取時期、個人の排泄パターン、NSAID摂取によって大きく異なる場合があります9。

Anti-CdtB &Anti-Vinculin Abs

Anti-CdtB (cytolethal distending toxin B) および抗Vinculin抗体検査は現在、IBDと区別してIBS-D (diarrhea-predominant IBS) を診断するために使用されています。 IBSと腸管透過性亢進との関連が多いことから、これらの抗体検査は腸管透過性の評価にも有用であると考えられます。 CdtBは、急性胃腸炎を引き起こす多くの病原性細菌が産生する毒素です10。ビンキュリンは、小腸を含む多くの組織で、細胞シグナル伝達や接着に重要な役割を果たしている細胞質タンパク質です11。

急性胃腸炎の後、しばしば、体はCdtBに対する抗体を作り、分子模倣によって宿主細胞の接着タンパク質であるビンキュリンと交差反応することがあります12。CdtBに対する抗体は毒素を除去しても循環中に残り、腸の粘膜でビンキュリンと交差反応し、悪化させる要因がなくなった後もずっと損傷を与え続けることがあるのです。 抗CdtB抗体の増加は、IBS-Dの存在を示唆することが実証されています。これらのマーカーは、腸管透過性の上昇も示唆している可能性があります12。 抗ヴィンキュリンおよび抗CtdBはリーキーガットの診断に評価されていませんが、筆者の知る限り、抗CtdBおよび抗ヴィンキュリンレベルは腸管透過性亢進の重症度と原因因子の両方を評価するのに有用と思われるので、このような研究は有益なものになる可能性があります。 上記のマーカーは、IBSとIBD、セリアック病、その他の消化器系疾患との鑑別に役立つだけでなく、慢性疾患の病因についての洞察も与えてくれる。 実際、症状があるにもかかわらず、消化器系疾患の器質的原因が検査で陰性だった多くの患者は、慢性疾患、あるいは便秘、下痢、腹痛などの消化器系症状の根本原因がリーキーガットであると言われると、安堵感を覚えることが多いようです。 リーキーガットの明確なゴールドスタンダードと考えられる検査はまだありませんが、上記の検査を併用することで、腸管透過性の亢進をうまく診断し、それによって臨床医に適切な治療を行うよう指示することができます

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2. Fasano A. Physiological, pathological, and therapeutic implications of zonulin-mediated intestinal barrier modulation: living life on the edge of the wall.（ゾヌリンによる腸管バリア調節の生理的、病理的、治療的意義：壁の端で人生を生きる）。
3. Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer.Am J Pathol.2008;173(5):1243-1252.
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13. Pimentel M, Morales W, Rezaie A, et al. ヒトにおける下痢優勢型過敏性腸症候群のバイオマーカーの開発と検証.2011;90（2）:157-163.Eur J Cell Biol. PLoS One. 2015;10(5):e0126438.

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アリスン・ボンビル（ND）は、2009年にオレゴン州ポートランドのNUNMで自然療法医学の博士号を取得しました。 ボンビル博士は、ポートランドで3年間診療を行った後、故郷のモンタナ州に戻ってきました。 彼女は、MT州ボーズマンにあるSpring Integrative Healthのオーナー、メディカル・ディレクター、レジデント・ディレクターを務めています。 神経内分泌疾患と消化器系の健康に焦点を当てた、活気ある個人診療所である。 ボンヴィル博士は、従来の医療と機能的医療を本物の自然療法と組み合わせることに情熱を傾けています。 自由時間には、クンダリーニ・ヨガのレベル1ティーチャートレーニングを受け、2人の息子と夫と一緒にMTの大自然の中で過ごすことが大好きです。