WARNINGS

「注意事項」の項に記載

PRECAUTIONS

Anaphylaxis

市販前の臨床試験でアナフィラキシーは6.6%の頻度で報告されています。KRYSTEXXAを2週間ごとに投与した患者では6.5％（8/123）、4週間ごとに投与した患者では4.8％（6/126）であった。 プラセボ投与群では、アナフィラキシーを発現した症例はありませんでした。 アナフィラキシーは通常、投与後2時間以内に発生しました。 アナフィラキシーの診断基準は、皮膚または粘膜組織の侵襲、気道障害、および/または血圧低下のいずれか、または関連する症状の有無、KRYSTEXXAまたはプラセボ注射との時間的関係、および他の同定可能な原因がないこととした。 症状には、発疹や蕁麻疹の有無にかかわらず、喘鳴、口腔周囲または舌の浮腫、または血行動態の不安定が含まれます。 この症例は、1回以上の抗ヒスタミン剤の経口投与、コルチコステロイドの静脈内投与およびアセトアミノフェンの前処置を受けている患者さんで発生しました。 この前処理により、アナフィラキシーの症状や徴候が鈍化または不明瞭になった可能性があり、報告された頻度は過小評価である可能性があります。

KRYSTEXXAは、アナフィラキシーに対処できる医療従事者によって医療環境で投与される必要があります。 アナフィラキシーは、初回注入を含むあらゆる注入で発生する可能性があり、一般に注入後2時間以内に発現する。 ただし、遅延型過敏症も報告されています。KRYSTEXXA投与後のアナフィラキシーについては、適切な期間、患者を注意深く観察する必要があります。 アナフィラキシーの症状や徴候について患者に説明し、退院後にアナフィラキシーが発現した場合には直ちに医師の診察を受けるよう指導してください。

尿酸値が6mg/dL以上に上昇した患者、特に6mg/dL以上の値が2回連続して認められた患者ではアナフィラキシー発生のリスクが高くなります。 輸液前に血清尿酸値をモニターし、6mg/dL以上に上昇した場合は、投与中止を検討すること。 経口尿酸降下薬とKRYSTEXXAの併用は、血清尿酸値の上昇を抑制する可能性があるため、KRYSTEXXA投与開始前に経口尿酸降下薬を中止し、KRYSTEXXA投与中は経口尿酸降下薬による治療を開始しないことが推奨されています。

注入反応

市販前の対照臨床試験において、注入反応が、プラセボ投与患者の5％に対し、KRYSTEXXA 8mgを2週間ごとに投与した患者の26％およびKRYSTEXXA 8mgeを4週間ごとに投与した患者の41％で報告されました。 これらの輸液反応は、経口抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤およびアセトアミノフェンによる前治療を受けた患者さんで発生しました。この前治療により、輸液反応の症状や徴候が鈍化または不明瞭になり、報告された頻度は低く見積もられた可能性があります。

これらの反応の発現は、蕁麻疹（頻度10.6%）、呼吸困難（頻度7.1%）、胸部不快感（頻度9.5%）、胸痛（頻度は9.5%）、紅斑（頻度は9.5%）、痒み（頻度は9.5%）を含んでいました。 これらの症状はアナフィラキシーの症状と重なるが、ある患者においては、アナフィラキシーの診断基準を満たすような症状が同時に発生することはなかった。 輸液反応はサイトカインなどの様々なメディエーターが放出されることによって生じると考えられている。 輸液反応は治療期間中いつでも発生し、約3％は最初の輸液で発生し、約91％は輸液中に発生しました。

KRYSTEXXAは、輸液反応に対応できる医療従事者が医療現場で投与する必要があります。 患者は抗ヒスタミン剤および副腎皮質ホルモン剤で前処置されるべきです。KRYSTEXXAは120分以上かけてゆっくり注入されるべきです。 輸液反応が発現した場合には、輸液速度を落とすか、輸液を中止し、より遅い速度で再開する必要があります。

尿酸値が6mg/dL以上に上昇した患者では、輸液反応のリスクが高く、特に6mg/dL以上の値が2回連続して認められた場合には、そのリスクは高くなります。 輸液の前に血清尿酸値をモニターし、6mg/dL以上に上昇した場合は投与中止を検討すること。 経口尿酸降下薬とKRYSTEXXAの併用は、血清尿酸値の上昇を抑制する可能性があるため、KRYSTEXXA投与開始前に経口尿酸降下薬を中止し、KRYSTEXXA投与中は経口尿酸降下薬の投与を開始しないことが推奨されています。

G6PD 欠損症に伴う溶血およびメトヘモグロビン血症

グルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD）欠乏症の患者において、KRYSTEXXAで生命にかかわる溶血反応およびメトヘモグロビン血症の報告がされている。 溶血とメトヘモグロビン血症のリスクがあるため、G6PD欠乏症の患者にはKRYSTEXXAを投与しないでください。 G6PD欠乏症のリスクのある患者を、KRYSTEXXAを開始する前にスクリーニングしてください。 例えば、アフリカ系、地中海系（南ヨーロッパおよび中東を含む）、および南アジア系の家系の患者は、G6PD欠損症のリスクが高い。

痛風発作

KRYSTEXXAまたはプラセボによる対照治療期間中、痛風の発作頻度はすべての治療群で高かったが、治療の最初の3カ月間はKRYSTEXXA治療でより高く、その後の治療3カ月で減少した。 投与開始後3カ月間に痛風発作が発生した患者の割合は、KRYSTEXXA 8mg2週間毎投与群、KRYSTEXXA 8mg4週間毎投与群、プラセボ群でそれぞれ74％、81％、51％であり、KRYSTEXXA 8mg3週間毎投与群では、痛風発作が発生した患者の割合は、KRYSTEXXA 8mg2週間毎投与群では1％でありました。 また、その後3カ月間のanyflareの割合は、KRYSTEXXA 8 mg 2週間毎、KRYSTEXXA 8 mg 4週間毎、プラセボでそれぞれ41％、57％、67％であった。 また、KRYSTEXXA投与開始1週間前より、コルヒチンおよび/または非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）による痛風発作の予防を実施しました。 痛風発作の増加は、抗高尿酸療法の開始時に頻繁に観察されます。これは、血清尿酸レベルの変化により、組織沈着物から尿酸塩が動員されるためです。 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）またはコルヒチンによる痛風発作の予防は、医学的に禁忌または忍容性がない限り、KRYSTEXXA治療開始の少なくとも1週間前に開始し、少なくとも6ヵ月間継続することが推奨されます。 痛風発作は、個々の患者さんにとって適切であるように、同時に管理されるべきです。

うっ血性心不全

KRYSTEXXAは、うっ血性心不全の患者さんにおいて正式に試験されていませんが、臨床試験の一部の患者さんは悪化を経験しています。 KRYSTEXXA 8 mgを2週間ごとに投与された患者において、臨床試験中に2例のうっ血性心不全増悪が発生しました。 プラセボ投与群では報告されなかった。 5003＞うっ血性心不全のある患者への本剤の使用には注意を払い、投与後は患者の状態を十分に観察してください。

KRYSTEXXAの再治療

4週間を超える治療中止後のKRYSTEXXAによる再治療の安全性および有効性に関する対照試験データはありません。 KRYSTEXXAの免疫原性により、再治療を受ける患者さんはアナフィラキシーや輸液反応のリスクが高まる可能性があるため、休薬期間後に再治療を受ける患者さんは慎重に観察する必要があります。

非臨床毒性

発がん性、変異原性、生殖能力への影響

ペグロチターゼの発がん性を評価するための長期的な動物実験は実施されていない。

ラットの隔日投与で40mg/kg（mg/m2基準でMRHDの約50倍）までのpegloticaseの用量で、生殖能力に障害を与える証拠はなかった。

特定集団における使用

妊娠

リスクのまとめ

妊婦におけるKRYSTEXXAの適切かつ十分にコントロールされている研究は存在しない。動物生殖試験において、ヒトでの最大推奨用量（MRHD）のそれぞれ50倍および75倍までの用量で、器官形成期の妊娠ラットおよびウサギにペグロチターゼを皮下投与した場合、構造異常は観察されませんでした。 胎仔の平均体重の減少は、それぞれMRHDの約50倍と75倍で観察されました。

すべての妊娠は、出生時障害、損失、その他の有害事象のバックグラウンドリスクを持っています。 米国の一般集団において、臨床的に認められた妊娠における重大な出生異常と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2％～4％および15％～20％である。

Data

動物実験

2件の胚・胎児発生試験において、妊娠ラット及びウサギに、それぞれ最大ヒト推奨用量（MRHD）の50及び75倍までの用量（mg/㎡ベース、ラット及びウサギではそれぞれ最大40及び30mg/kgを週2回母体投与）を器官形成期間中にpegloticaseを投与した。 ラット及びウサギでは、構造的な異常は観察されなかった。 しかし、ラットとウサギでそれぞれMRHDの約50倍と75倍で平均胎児と仔ウサギの体重の減少が観察された（ラットとウサギでそれぞれ40mg/kgと30mg/kgまでの隔日投与で母体におけるamg/m2ベース）。 ラットおよびウサギでそれぞれMRHDの約10倍および25倍（両種とも10mg/kgを上限とする週2回の母体投与時のmg/m2基準）でも平均胎児体重への影響は認められなかった。

授乳

リスク概要

この薬がヒト乳汁中に排泄されるかどうかは不明である。 したがって、母親への明らかな利益が新生児・乳児への未知のリスクに打ち勝つことができない限り、授乳中にKRYSTEXXAを使用すべきではありません。

小児用

18歳未満の小児患者におけるKRYSTEXXAの安全性および有効性は確立されていません。

Geriatric Use

対照試験においてKRYSTEXXA 8mgを2週間間隔で投与された患者のうち、65歳以上が34％（85例中29例）、75歳以上が12％（85例中10例）であった。 高齢者と若年者の間で安全性や有効性に全体的な差は認められませんでしたが、一部の高齢者の感受性の高さは否定できません。 5679＞腎機能障害＜6199＞ 5003＞腎機能障害のある患者において、用量調節は必要ない。 KRYSTEXXA 8mgを2週間間隔で投与した患者の32%（85例中27例）は、クレアチニンクリアランスが62.5mL/min以下であった。 なお、有効性の全般的な差は認められませんでした。