KBG症候群の頭顔面所見。 (a, b, c)6歳と11歳の時の同一患者、(d)48歳の患者。 三角顔、滑舌、口蓋裂の下垂、眼瞼下垂、高い鼻梁、鼻孔の前傾、長い口蓋、薄い上唇、低い前髪の生え際に注意

歯科所見（報告者の85％）。 特に上顎永久中切歯の巨歯症が主な所見であり、すべての患児ではないが、ほとんどの患児に認められる。 これは通常、男性で10mm以上、女性で9.7mm以上と定義されている。 また、歯牙裂隙、シャベル状切歯、エナメル質低形成、小歯症、歯牙孔、超数値マムロン（切歯の刃先にある丸い突起）なども見られる（図2）。 2

永久歯上中切歯のマクロドンチア (a, b) 上中切歯の典型的な外観；(c) 突出したマメルーン；(d) 上中切歯の幅がわずかに増加

骨格所見（報告者の75%)です。 骨格の異常は一般的であるが、個体差がある。 最も多いのは肋骨の異常である。 また、KBG症候群の半数以上に低身長（-1SD以下）が認められる。 また、骨年齢の遅れが見られることもあります。 大きな前捻孔と閉鎖遅延も見られます。 その他の異常としては、肋骨の異常、腕足らず、臨床指関節症、前弯、側弯、股関節形成不全、胸骨の異常、頭蓋骨の虫食い状骨などがある。 (図3）

骨格所見。 (a)副肋骨、(b)後二分脊椎、(c,d)臨床指股症

神経所見

小児期の知的能力（報告者の93%で発達の遅れがある）。 認知能力は個人差が大きい。 ほとんどの症例で、特に言語においてある程度の発達の遅れが見られる。 退行の報告はない。 歩行の平均月齢は21ヶ月。 最初の言葉の平均年齢は36ヶ月であった。 成人期の知的能力：言語性IQが能力性IQを上回ることも少なくない。 障害レベルは、特に女性では軽度の学習障害から、特に男性では中等度の知的障害まである . 追加的な支援なしに通常の高校を修了することはまれであるように思われるが、報告された成人の中には専門学校を修了した者もいる。 半数以上が仕事を持ち、自給自足をしていた。

発作（報告者の50％まで）。 発作の有無にかかわらず、脳波の異常が報告されている。 発症年齢は幼児期から10代までである。 てんかんのタイプは非特異的であるが、強直間代性発作が最も多い。 抗てんかん薬による治療は、ほとんどの症例で有効であることが証明されています。 思春期以降に症状が寛解する患者も多い。

脳の奇形 脳の異常がいくつか報告されているが、その程度は様々であり、診断基準の一部には含まれていない。 これらの異常には、小脳縁低形成、cysterna magnaの拡大、Chiari I奇形、髄膜瘤、および脳室周囲結節性異形成が含まれる。 脳異常の頻度は大規模コホートでは確立されていない。

精神科（報告者の50-70%）。 KBG症候群の患者には行動上の問題がよく見られるが、その程度は様々である。 軽度の問題としては，集中力の低下や落ち着きのない動作が挙げられる。 より深刻な問題としては，強迫観念や，日常生活が変化したときの行動の悪化がある。 また、不安や恥ずかしがり屋で、社会的な状況を理解することが困難であるという報告も少なくありません。 . 行動上の問題はこれらの人によく見られますが、自閉症スペクトラム障害の報告頻度はさまざまで、確認バイアスがあることが示唆されています。 中耳炎の再発は、KBG患者の一部で難聴を引き起こすことが示されている。 伝導性、混合性、感音性などあらゆるタイプの難聴が報告されており、伝導性難聴が最も一般的である。 その他、軟口蓋裂、二分性口蓋垂、上咽頭機能不全などの耳鼻咽喉の問題が報告されている。

消化器所見。 哺乳障害、胃食道逆流症、便秘などがKBG症候群の患者さんで報告されている。 男性の25-35%に停留睾丸が報告されている。 KBG症候群では様々な眼科所見が報告されている。 一般的ではないが、斜視、先天性両側白内障、強度近視、巨大角膜などがある。 思春期が進行し、治療を必要とする個体も報告されています。 心臓の異常は約10-26％の人に報告されており、心房中隔欠損症（ASD）や心室中隔欠損症（VSD）などがある。

KBG症候群の診断

アスタリスクで強調された所見が2つ以上ある場合、あるいはアスタリスクで強調された所見が1つとさらに2つ以上の所見がある場合はKBG症候群の臨床診断が疑われるべきです。

• ▪ *上顎中切歯の末節症

• ▪ *発達遅延または軽度・中等度の知的障害または行動問題を伴う学習困難

• ▪ *特徴のある顔貌

• ▪ *ポスト・オブ・ザ・イヤー

• ▽1親等内のKBG症候群

• ▽中耳炎再発による伝音難聴

• ▽口蓋異常

• ▽毛髪異常（eg． 生え際が低い。 粗い毛）

• ▽骨年齢の遅れ（平均より>2SD）

• ▽大きな前捻孔と遅れ 閉鎖

• ▽手の所見

• ▽肋骨異常

• ▽側彎症

• ・脳波異常（発作を伴うもの、伴わないもの）

• ・摂食障害

• ・男性における奇胎

ANKRD11遺伝子に関わる病原性またはそうであると考えられるDNA変異により診断を確定することができます。 ANKRD11の変異がなくてもKBG症候群の診断は除外されない。

Etiology

ANKRD11内の一塩基変異と小さなインデルが病原性変異の約83％を占め、染色体マイクロアレイで検出できるANKRD11に関わる大きなコピー数変異（ほとんどが欠損）が約17％を占めている。 ANKRD11のみの微小欠失を持つ人は、遺伝子内変異の保有者よりも神経症状が少ない傾向があることが予備的な証拠から示唆されている。 ANKRD11と他の周辺遺伝子を含むより大きな欠失を持つ人は、神経行動異常のリスクが高いようである。

本症は完全浸透性であるが、発現は多様であると考えられている。 理由は不明であるが、男性の方が女性よりも重症化する傾向がある。 家族内変動がよく報告されている。

Differential diagnosis

多くの特徴が出生時から存在するが、他の症候群と重複する軽度あるいは曖昧な特徴のため診断が困難なことがある。 軽度のCornelia de Lange症候群（CdLS）では、顔貌、発達遅延、成長遅延、難聴、陰睾など多くの類似した所見がある。 しかし、CdLSの患者は頭囲が小さく、知的障害の程度が高い傾向がある。 ラッセル・シルバー症候群（RSS）もKBG症候群と重なり、類似した顔貌、発達遅延、成長遅延、停留睾丸を示す。 しかし、RSSの患者は、一般的に出生前に成長遅延と四肢の非対称性を有する。 Aarskog症候群は、低身長、顔貌、巨人症、腕足長、脊椎異常、停留睾丸などKBG症候群に類似した特徴を持つ。

ANKRD11の分子的特徴

ANKRD11を含む遺伝子内変異や微小欠失はKBG症候群を引き起こすことが報告されている． KBG症候群の患者においてこれまでに報告された86のANKRD11変異のうち79はtruncatingであり、これらの大部分は第9エキソン（NM_013275.5）に集まっており、これまでに報告された再発変異はほんの一握りである（図4、追記1：Table S1）。 KBG症候群の原因となるANKRD11のミスセンス変異は4つしか報告されていない（図4、Additional file 1: Table S1）。 しかし、ミスセンス変異体を持つヘテロ接合体では、表現型が軽度であるか、存在しないものもあり、ミスセンス変異体の解釈には注意が必要である。 まれなミスセンス変異体の因果関係を確認するには、同じ変異体を持つ複数の無関係な罹患者、あるいは家族性症例では表現型と変異体の共分離が必要である。 臨床的に疑いの強い患者におけるde novoのミスセンス変種は、診断の裏付けとなる。 切断型バリアントが多いことは、ハプロインスフィクションが疾患の根本的な原因であることを示唆している。 このメカニズムは、 ANKRD11 のコーディング領域が完全に失われた微小欠失の報告によって支持されている。 ANKRD11は16番染色体の長腕に位置し、Ankyrin repeat domain-containing protein 11というタンパク質をコードしている。 ANKRD11は、アンキリンリピートドメイン、転写活性化ドメイン、2つの転写抑制ドメインの4つのドメインから構成されている（図4）。 ANKRD11は、主に核に局在することが報告されている。 ANKRD11は癌抑制タンパク質であるTP53と直接相互作用し、細胞周期の進行に伴って存在量が変動することが示されている 。 また、コ・レギュレーターとしても機能している。 ANKRD11は、p160コアクチベーターやいくつかのHDACコアプレッシャーと相互作用し、リガンド依存性の転写活性化を抑制している . 最近では、ANKRD11がヒストンアセチル化や遺伝子発現を制御することにより、神経の発生を制御していることが示されている

マウスモデル

マウスオルトログANKRD11はヒトANKRD11とアミノ酸レベルで79%の同一性を持っている。 N-ethyl-N-nitrosourea（ENU）変異誘発スクリーニングにより、高度に保存された残基（E2502K）にミスセンス変異を持つAnkrd11Yod/+対立遺伝子が生成された。 Ankrd11Yod/+あるいはYodaマウスは、KBG症候群のANKRD11変異が同定される以前に報告されたものである。 Yodaマウスは、KBG症候群で見られる頭蓋顔面異常と同様に、鼻骨の変形、鼻の短縮、頭蓋骨の拡大などの頭蓋顔面異常が見られる。 また、ヨーダマウスは側脳室周辺に神経細胞が誤って配置されるなどの神経解剖学的な摂動や、KBG症候群のヒトに見られるような行動異常を示す。

臨床管理

KBG症候群の正式な管理ガイドラインは発表されていない。

• 循環器内科：循環器内科に紹介し、心エコー検査を行う

• 耳鼻科：耳鼻咽喉科に紹介する。 口蓋の評価と定期的な聴力検査

  • ○中耳炎が再発する場合、耳鼻科では鼓膜切開チューブの設置を検討する

• 眼科：眼科。 近視、斜視、その他の眼球異常の評価

• 歯科：巨歯症、乏歯症、エナメル低形成の評価

• 神経学。 神経学：異常脳波や発作を評価する

  • ○発作は通常、薬物治療に反応する

• 内科学：成長ホルモンが低身長の治療に成功するかもしれないという新しい証拠が提示されている。 思春期の問題がある場合は内分泌学に紹介する

• 泌尿器科：停留睾丸を評価する

• 栄養：栄養問題がある場合は栄養士に相談する

• 治療法：栄養士に相談してください。 発達の遅れや行動上の問題に対して 学習障害がある場合は学校での介入。

予後

認知的。 KBG症候群は、患児の認知能力に関してかなり多様である可能性がある。 退行の報告はない。 ほとんどの子どもは教室内でのサポートを必要とし、中には特別な教育を必要とする子どももいます。 . しかし，成人では専門学校を卒業したという報告もある。 半数以上が仕事を持ち、自給自足をしている。 完全に自立して生活できる人もいれば、家計のやりくりなど家庭での仕事に何らかの支援を必要とする人もいた。 一部の罹患女性は子供を持ち、配偶者や他の家族からの追加的な援助を受けて育てた。 多くの患者は、思春期以降に症状が寛解する。 低身長は一般的であるが、成長ホルモンが低身長の治療に有効であることを示唆する証拠が出始めている。