CLINICAL PHARMACOLOGY

作用機序

イズラジピンはジヒドロピリジンのカルシウムチャネル遮断薬である。 カルシウムチャネルに高い親和性と特異性で結合し、心筋や平滑筋へのカルシウムフラックスを阻害する。

利尿作用はそのメカニズムが明確に理解されていませんが、全動物で観察されるイズラジピンの薬力学的作用はカルシウムチャネル遮断作用、特に動脈における拡張作用で説明でき、全身抵抗を減少させ血圧を低下させ、静止心拍数をわずかに増加させることが知られています。 他のジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬と同様に、イズラジピンはin vitroで負の強心作用を示すが、無傷の麻酔動物で行われた研究では、血管拡張作用は収縮力に影響を与える用量よりも低い用量で生じることが示されている。 心機能が正常な患者では、イズラジピンの後負荷軽減作用により、心拍出量が多少増加する。

心機能が低下した患者における効果は十分に検討されていない。5mg、5mg、10mg、20mgのダイナサーク®（イズラジピン）を単回経口投与した場合、投与量に応じた仰臥位および立位血圧の低下が2～3時間以内に得られ、最高用量投与後12時間以上の作用時間（ピーク時の少なくとも50％の反応）を有している。

イズラジピンは単回使用、あるいはチアジド系利尿剤と併用した治療において降圧剤として有効であると対照二重盲検試験において示されています。 慢性投与では、1日5～20mgの分割投与が有効であり、トラフ時（次回投与前）の応答はピーク血圧効果の50％以上であることが示されている。 応答は1日5-10mgの間で用量に関連している。 ダイナサーク®（イズラジピン）は、仰臥位、座位、立位の血圧を等しく低下させる。

慢性投与では、安静時脈拍の増加は平均約3-5拍/分であった。

血行動態

ヒトでは、ダイナサーク（イズラジピン）による末梢血管の拡張は、全身血管抵抗の低下と心拍出量の増加によって反映されます。 左室機能が正常な患者を対象とした血行動態試験では、イズラジピン静注後、心拍数、脳卒中指数、冠状動脈洞血流、心拍数、左室dP/dtのピーク正の増加が見られた。 全身、冠動脈、肺血管抵抗は減少した。 これらの試験は、臨床的に有意な血圧の低下をもたらすイズラジピンの用量で実施された。

心拍数への影響は、投与速度や基礎的な心疾患の有無によって変化する。 イズラジピンを静脈内投与した場合、ピーク陽性のdP/dtとLV駆出率の両方が増加するが、前負荷と後負荷を同時に変化させるため、これらが正の強心作用であると結論づけることはできない。 心臓カテーテル検査で心房ペーシングを受けている冠動脈疾患患者では、イズラジピン静注により収縮期性能の異常が減少した。 中等度の左室機能障害を有する患者において、血圧を12％～30％低下させる用量のイズラジピンの経口および静脈内投与は、心拍数を増加させることなく心指数を改善し、肺動脈楔入圧に変化または減少を認めないことがわかった。 イズラジピンとプロプラノロールの併用は、左心室dP/dt maxに有意な影響を与えなかった。

電気生理学的効果

一般に、DynaCirc®（イズラジピン）の使用による心臓伝導系への有害な影響は認められなかった

電気生理学的試験は、洞房結節および房室結節機能が正常の患者を対象に実施された。 収縮期血圧を低下させる用量のイズラジピンの静脈内投与はPR、QRS、AH*、HV*間隔に影響を与えませんでした。

Wenckebachサイクル長、心房および心室の不応期には変化が見られませんでした。 1件の研究で、QTC間隔の3％のわずかな延長が認められた。 洞房結節回復時間（CSNRT）に対する影響は軽度か見られなかった。

シックサイナス症候群の患者において、血圧を有意に低下させる用量で、イズラジピン静注により洞房・房室結節機能への抑制作用は認められなかった。

薬物動態と代謝

イズラジピンは90～95％吸収され、広範な初回通過代謝を受け、バイオアベイラビリティは約15～24％である。 イズラジピンは2.5～20mgの単回経口投与後20分以内に血漿中に検出され、投与後約1.5時間で約1ng/mL/mgのピーク濃度が出現する。 ダイナサーク®（イズラジピン）を食事とともに投与すると、ピークまでの時間が約1時間有意に延長しますが、本剤の総バイオアベイラビリティ（曲線下面積）には影響を与えません。 イズラジピンは血漿タンパク質と95％結合している。 血漿中ピーク濃度およびAUCはともに0～20mgの用量範囲で用量に対して直線的な関係を示す。 イズラジピンの排泄は二相性で、初期半減期は1時間半から2時間、終期半減期は約8時間である。 イズラジピンの全身クリアランスは1.4L/min、見かけの分布容積は3L/kgである。 イズラジピンは排泄される前に完全に代謝され、尿中に未変化体は検出されない。 血中および尿中に6種類の代謝物が確認されており、ピリジン誘導体のモノ酸および環状ラクトン生成物が確認された物質の75％を占めている>。 投与量の約60％～65％が尿中に、25％～30％が糞中に排泄される。 軽度の腎障害（クレアチニンクリアランス30〜80mL/min）では、イズラジピンのバイオアベイラビリティ（AUC）は45％増加する。 悪化が進むとこの傾向は逆転し、血液透析を受けている重度の腎不全患者（クレアチニンクリアランス < 10 mL/min）では、健康なボランティアに比べてAUCが20～50％低くなる。 血液透析中の薬物療法に関する薬物動態情報は得られていない。 高齢者では、CmaxおよびAUCはそれぞれ13％および40％増加し、肝障害患者では、CmaxおよびAUCはそれぞれ32％および52％増加する（用法・用量の項参照）

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